從原發竈脫離的第N天之後，在血液中(zhōng)曆經九九八十一難的癌細胞大軍，僅有(yǒu)萬分(fēn)之二的癌細胞還活着。

突然，傳出了一段若隐若現的對話。

癌細胞：咦？我感覺我們好像到肝了。

肝細胞：好像是癌細胞來了。

癌細胞：肝細胞，是你們嗎？我是癌細胞。

肝細胞：是的！癌細胞，你們終于到了！兄弟(dì)們快接客。

癌細胞：兄弟(dì)們，可(kě)以蘇醒啦，可(kě)以安(ān)營紮寨啦！

在一片歡呼聲中(zhōng)，長(cháng)途跋涉而來的癌細胞在肝髒裏紮根了、壯大了。

（以上内容，純屬虛構；如有(yǒu)雷同，純屬鬼扯。）

今天，由瑞士蘇黎世聯邦理(lǐ)工(gōng)學(xué)院Andreas E. Moor領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然》上發表一項重磅研究成果，于是就有(yǒu)了上面那部分(fēn)内容。

Moor團隊發現，脫離原發竈的腸癌、胰腺癌和黑色素瘤等癌細胞，細胞表面往往有(yǒu)很(hěn)多(duō)信号素semaphorin，這種信号素蛋白會與正常肝細胞表面的神經叢蛋白plexin B2結合；二者的結合會給癌細胞釋放一個重要的信号：是時候從有(yǒu)利于轉移的上皮-間充質(zhì)轉化（EMT）狀态，逆轉到有(yǒu)利于定殖的間充質(zhì)-上皮轉化（MET）狀态了[1]。最終實現了癌症的肝轉移。

簡單來說，Moor團隊這項研究揭示了遠(yuǎn)處轉移的癌細胞确定轉移竈并啓動轉移竈形成的機制。不難看出，這一發現對于癌症轉移的預防有(yǒu)重要意義。此外，它還填補了癌症轉移的“種子與土壤”假說的關鍵空白。

▲ 論文(wén)首頁(yè)截圖

轉移是癌症導緻患者死亡的罪魁禍首。

然而，我們對癌症的轉移仍缺乏全面的認知。

雖然“種子與土壤”假說已經提出近150年了，但是大多(duō)數的研究集中(zhōng)在“種子”本身或者“種子”遠(yuǎn)程調節“土壤”的機制上。至于“土壤”是否以及如何影響“種子”癌細胞的狀态和命運，從而促進或阻礙轉移竈的形成，目前仍無人知曉[2]。

作(zuò)為(wèi)研究體(tǐ)内細胞相互作(zuò)用(yòng)的專家，Andreas E. Moor想搞清楚進入肝髒的癌細胞是如何與肝髒細胞互動，并最終形成轉移竈的。

為(wèi)此，他(tā)們設計了一種可(kě)以揭示體(tǐ)内細胞與細胞間相互作(zuò)用(yòng)的實驗技(jì )術——CRISPR調節的轉錄激活（CRISPR-a）。還提出了一個假設：接種癌細胞之後，與過表達促轉移因子的肝細胞相互作(zuò)用(yòng)的癌細胞會形成轉移竈，而與過表達抑制轉移因子的肝細胞相互作(zuò)用(yòng)的癌細胞無法形成轉移竈。

▲ CRISPR-a技(jì )術流程

在CRISPR-a技(jì )術和上述假設的支持下，Moor團隊開始大規模的篩選工(gōng)作(zuò)。最終，他(tā)們發現肝細胞表達的神經叢蛋白plexin B2能(néng)直接與癌細胞相互作(zuò)用(yòng)。

在小(xiǎo)鼠肝髒中(zhōng)過表達plexin B2的編碼基因Plxnb2，會導緻轉移竈的數量增加3倍，而且這種促進作(zuò)用(yòng)在腸癌、胰腺癌和黑色素瘤的轉移實驗中(zhōng)均有(yǒu)體(tǐ)現。

▲ 過表達Plxnb2會促進腸癌（AKPS）、胰腺癌（KPC）和黑色素瘤（D4M-3A）轉移

為(wèi)了展現plexin B2促轉移的能(néng)力，Moor團隊還做了一組數據。

Plxnb2基因過表達小(xiǎo)鼠接種腸癌細胞系（AKPS）之後，86%的小(xiǎo)鼠會形成自發肝轉移竈；而Plxnb2基因正常表達小(xiǎo)鼠這一數據為(wèi)29%。值得注意的是，如果敲除Plxnb2基因的話，即使接種轉移潛力更強悍的腸癌細胞系（APTAK），轉移竈形成率也會暴跌。

▲ plexin B2有(yǒu)強大的促轉移能(néng)力

随後基于組織學(xué)的研究讓Moor團隊發現，轉移率增加不是由Plxnb2過表達導緻的肝髒環境改變引起的，而是由癌細胞與肝細胞的直接相互作(zuò)用(yòng)引起的。

如果是這樣的話，肝細胞與癌細胞的接觸，到底給癌細胞帶來了哪些變化呢(ne)？

測序結果顯示，在Plxnb2過表達的肝髒中(zhōng)，癌細胞裏的KLF4水平升高。KLF4會抑制上皮-間充質(zhì)轉化（EMT），而上皮-間充質(zhì)轉化是癌症轉移的重要條件，因此在轉移性癌細胞中(zhōng)，KLF4的水平往往比較低。

既然KLF4水平升高，說明上皮-間充質(zhì)轉化肯定要被抑制。要是上皮-間充質(zhì)轉化被KLF4抑制并逆轉為(wèi)間充質(zhì)-上皮轉化（MET）的話，就會促進癌細胞從轉移階段切換到增殖階段。

基于細胞生物(wù)學(xué)和轉錄組學(xué)數據，Moor團隊證實，進入Plxnb2過表達肝髒的癌細胞，确實從上皮-間充質(zhì)轉化（EMT）逆轉為(wèi)間充質(zhì)-上皮轉化（MET），而且癌細胞也确實進入了快速增殖狀态。

▲ Plxnb2過表達肝髒中(zhōng)，癌細胞的增殖明顯更活躍

在研究的最後，Moor團隊證實，肝細胞的plexin B2是通過與癌細胞上的配體(tǐ)IV類semaphorins結合，發揮促進癌症轉移作(zuò)用(yòng)的。

将上面的分(fēn)子機制整合起來，我們就可(kě)以發現肝細胞幫助癌細胞啓動轉移竈形成的過程。表面有(yǒu)semaphorins的癌細胞進入肝髒之後，一旦與表面有(yǒu)plexin B2的肝細胞結合，就會導緻癌細胞的KLF4水平升高，癌細胞就會從轉移模式切換到增殖模式，構建轉移竈。

▲ 機制示意圖

好消息是，Moor團隊還發現，抑制肝細胞中(zhōng)plexin B2的表達，或敲除癌細胞中(zhōng)IV類semaphorins的編碼基因，就可(kě)以阻斷肝細胞和癌細胞之間的相互作(zuò)用(yòng)，幾乎能(néng)完全抑制肝轉移竈的形成。

這也意味着，Moor團隊的這項研究成果為(wèi)開發預防癌症轉移的藥物(wù)提供了潛在靶點。

參考文(wén)獻：

[1].Borrelli, C., Roberts, M., Eletto, D. et al. In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07715-3

[2].https://www.nature.com/articles/d41586-024-02235-6

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