至今還清晰記得報考研究生選專業的時候自己非常堅決地選擇了藥物(wù)化學(xué)，在我當時有(yǒu)限的書本知識範圍裏，小(xiǎo)分(fēn)子靶向藥物(wù)的春天就要來了，而我蠢蠢欲動，想做那“站在風口的豬”。研究生入學(xué)是2014年，也正是PD-1單抗上市的元年，BMS的Opdivo（O藥）與MSD的Keytruda（K藥）相繼成功上市，并以摧枯拉朽之勢迅速拿(ná)下多(duō)個腫瘤适應症。再到後來基因療法、細胞療法等多(duō)種創新(xīn)生物(wù)技(jì )術的層出不窮，我想可(kě)能(néng)很(hěn)多(duō)從事小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發的人和我一樣如坐(zuò)針氈，這也迫使我在五年研究生階段一直到後來參加工(gōng)作(zuò)都在思考小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)“尚能(néng)飯否”這個問題。關于這個問題，我和同學(xué)、同事以及導師都有(yǒu)過多(duō)次激烈的讨論，終究也沒有(yǒu)誰能(néng)完全說服對方，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)與生物(wù)創新(xīn)療法（包括抗體(tǐ)、基因療法、細胞療法等）的博弈，到底是“愈久彌香”還是“長(cháng)江後浪拍前浪”，我想結論還是留給時間來檢驗。
一、小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的困境—“前狼後虎”
回顧創新(xīn)藥近20年的銷售數據，我們發現在2000年全球銷售額Top10創新(xīn)藥中(zhōng)8個為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)，從2008年開始Top10銷售額創新(xīn)藥中(zhōng)的小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)開始小(xiǎo)于等于5個，到2019年Top10中(zhōng)僅有(yǒu)4個為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)逐步失去了銷售額的頭把交椅，在整體(tǐ)銷售額中(zhōng)的占比也呈現逐步下降趨勢。在衆多(duō)潛力生物(wù)技(jì )術療法的沖擊下，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的市場正在逐步被侵蝕，更有(yǒu)悲觀者擔憂随着層出不窮生物(wù)療法的湧現，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)是否可(kě)能(néng)最終逐步退出曆史的舞台。
圖1FDA 2005-2020批準新(xīn)藥
圖片來源：康橙投資
想要探讨小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)自身發展的困境，首先需要了解現代小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發最重要的基礎手段-篩選（Screening）。要進行篩選，首先你要有(yǒu)一個代表某種疾病指征的“篩子”，這個“篩子”可(kě)能(néng)是一個靶點蛋白，也可(kě)能(néng)是一個細胞株，甚至可(kě)能(néng)是一批實驗動物(wù)。其次要有(yǒu)一個庫（小(xiǎo)分(fēn)子library），庫裏面要有(yǒu)足夠的分(fēn)子供你篩選，從相應的庫裏面“大海撈針”找到一個或多(duō)個符合要求的苗頭化合物(wù)（Hit），經過層層結構優化得到先導化合物(wù)（Lead）、候選化合物(wù)（Candidate），再經過系統的臨床試驗充分(fēn)驗證安(ān)全性與有(yǒu)效性，才能(néng)得到患者使用(yòng)的藥物(wù)。
圖2 小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發流程
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個世紀末到本世紀初，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發的突飛猛進很(hěn)大程度依賴于疾病新(xīn)靶點和疾病指征的發現以及有(yǒu)機合成化學(xué)的爆發式發展與各類檢測技(jì )術的進步。有(yǒu)機合成化學(xué)從上個世紀70-80年代開始迎來爆發，導緻了大量複雜、帶有(yǒu)雜原子的、用(yòng)原有(yǒu)方法很(hěn)難合成的分(fēn)子的出現；而質(zhì)譜（MS），核磁共振（NMR）等檢測手段的進步也導緻了很(hěn)多(duō)天然産(chǎn)物(wù)的成功分(fēn)離，與此同時檢測手段的進步也助推了新(xīn)靶點的發展（如基因測序、蛋白質(zhì)組學(xué)）。生物(wù)技(jì )術的發展導緻了一些重要的疾病指标和靶點的發現，從而使得各大制藥公(gōng)司能(néng)夠使用(yòng)手中(zhōng)數百萬計的小(xiǎo)分(fēn)子對這些疾病和靶點進行篩選，進而促使了小(xiǎo)分(fēn)子新(xīn)藥的大爆發。雖然說小(xiǎo)分(fēn)子庫到現在還在逐年增長(cháng)，但是分(fēn)子的類型和多(duō)樣性的增速卻在逐年降低，促進小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發突破的主要還是新(xīn)的靶點和疾病指征的發現。目前大多(duō)數的公(gōng)司其實是在用(yòng)新(xīn)的“篩子”不停地篩舊的化合物(wù)庫，期望那些之前沒有(yǒu)被篩出來或者已經被篩出來的分(fēn)子能(néng)在新(xīn)的靶點上起效。當然藥物(wù)化學(xué)家們也很(hěn)早期就意識到了這個問題的存在，之後又(yòu)陸續開發了組合化學(xué)（Combinatorial Chemistry）、DNA編碼化合物(wù)庫（DNA Encoding Library，DEL）技(jì )術來擴充化合物(wù)庫。這兩種技(jì )術在一定階段上緩解了化合物(wù)庫匮乏的危機，但是它們都依賴于現有(yǒu)的經典有(yǒu)機合成反應，同時對反應條件還有(yǒu)嚴格的要求，受限的化學(xué)反應類型在一定程度上決定了的分(fēn)子種類規模上限，進而影響了化合物(wù)庫中(zhōng)化合物(wù)結構的多(duō)樣性。
二、博弈
在巨大的醫(yī)藥市場與強大的社會責任感的驅使下，全球主要經濟體(tǐ)都在竭盡所能(néng)努力發展生物(wù)醫(yī)藥産(chǎn)業，各種創新(xīn)生物(wù)技(jì )術療法如雨後春筍般湧現，為(wèi)廣大的病患帶來更多(duō)恢複健康、延長(cháng)壽命的選擇。目前已經有(yǒu)成功上市産(chǎn)品的生物(wù)技(jì )術療法包括抗體(tǐ)藥物(wù)、ADC、CAR-T細胞療法、基因療法、RNA藥物(wù)、溶瘤病毒等，其中(zhōng)抗體(tǐ)藥物(wù)的發展最為(wèi)成熟，以2019年為(wèi)例，銷售額Top10中(zhōng)有(yǒu)6個為(wèi)抗體(tǐ)藥物(wù)。下表我們以小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)與抗體(tǐ)藥物(wù)的對比為(wèi)例，來探讨小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)與創新(xīn)生物(wù)技(jì )術的優劣勢。
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相對大分(fēn)子抗體(tǐ)藥物(wù)等生物(wù)技(jì )術，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的優勢：
（1）大部分(fēn)的小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)可(kě)以口服，給藥方便，相比之下絕大部分(fēn)的生物(wù)技(jì )術産(chǎn)品都采用(yòng)注射類給藥方式，患者依從性差。
（2）小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)能(néng)很(hěn)好地作(zuò)用(yòng)于細胞内（包括細胞核内靶點）與細胞外的靶點。
（3）部分(fēn)小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)能(néng)通過血腦屏障，可(kě)用(yòng)于腦部疾病治療，目前作(zuò)用(yòng)于中(zhōng)樞神經體(tǐ)統的藥物(wù)依然以小(xiǎo)分(fēn)子為(wèi)主。
（4）小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)對儲存環境的敏感性相對較低，儲存運輸方便。
（5）幾乎沒有(yǒu)免疫原性，生物(wù)技(jì )術産(chǎn)品如抗體(tǐ)、基因治療的AAV病毒等都有(yǒu)可(kě)能(néng)被免疫系統識别為(wèi)抗原激發免疫反應。
（6）小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)相對更容易實現差異化，這受益于小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)衆多(duō)且相對成熟的靶點，同時針對小(xiǎo)分(fēn)子進行的微小(xiǎo)改動往往能(néng)收獲意向不到的效果（如代謝(xiè)改善、選擇性提高、毒性降低等）。相比之下生物(wù)技(jì )術相關療法的起步相對較晚，技(jì )術相對不是那麽成熟，從而使得同一技(jì )術在相同領域容易出現嚴重的同質(zhì)化現象，如“百家争鳴”的PD-1/PD-L1抗體(tǐ)、CD-19-CAR-T細胞療法（這兩個産(chǎn)品的國(guó)内臨床試驗登記項目數量都超過了100家）。
相對大分(fēn)子抗體(tǐ)藥物(wù)等生物(wù)技(jì )術，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的劣勢：
（1）對于沒有(yǒu)适合作(zuò)用(yòng)口袋的靶點較難開發，比如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作(zuò)用(yòng)界面一般大而平坦，沒有(yǒu)很(hěn)好的口袋容納小(xiǎo)分(fēn)子，而利用(yòng)大分(fēn)子藥物(wù)比如擁有(yǒu)類似作(zuò)用(yòng)面的抗體(tǐ)來幹擾卻特别有(yǒu)效。
（2）特異性不高，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)由于結構相對較小(xiǎo)，往往容易對多(duō)個靶點有(yǒu)活性，這也是許多(duō)小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)副作(zuò)用(yòng)大的原因。
（3）半衰期短，往往需要一日一次甚至一日多(duō)次服用(yòng)。
（4）開發成功率較低，以抗體(tǐ)藥物(wù)為(wèi)例的整體(tǐ)研發成功率約為(wèi)20%，相比之下小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)整體(tǐ)研發成功率僅為(wèi)約11%。
（5）制備工(gōng)藝相對簡單成熟。這一點既是優勢也是劣勢，相對簡單成熟的制備工(gōng)藝使得小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的生産(chǎn)成本遠(yuǎn)低于其他(tā)生物(wù)技(jì )術産(chǎn)品，同時正是相對簡單成熟的制備工(gōng)藝，當一種小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的專利到期時，仿制藥能(néng)以相對低廉的成本搶占原研市場，造成小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的“專利懸崖”。
小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)作(zuò)為(wèi)最傳統的藥物(wù)形式，雖然當前的發展遇到一些困境，但也有(yǒu)其難以替代的優勢。ADC、細胞療法、基因治療等新(xīn)藥物(wù)形式正在逐步興起，在多(duō)個治療領域表現自己獨到的優勢和驚人的潛力，但同時也面臨着各自的嚴峻挑戰，相信在不久的将來也會是多(duō)種藥物(wù)形式共存的競争格局，各類療法的追随者也會努力在自己的領域尋求突破。
三、小(xiǎo)分(fēn)子的出路—“長(cháng)出一個小(xiǎo)翅膀，就能(néng)飛得更高”
“站在風口上豬都能(néng)飛起來”後面其實還有(yǒu)下半句—“長(cháng)出一個小(xiǎo)翅膀，就能(néng)飛得更高”。小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)作(zuò)為(wèi)曾經“站在風口的豬”，當前的發展雖然遭遇困境，但是隻要在某些關鍵點做出新(xīn)的突破，為(wèi)自己加上一個小(xiǎo)翅膀，我想小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的未來當然可(kě)以更高更遠(yuǎn)。随着分(fēn)子生物(wù)學(xué)、結構生物(wù)學(xué)的快速發展，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)發現進入基于靶點的藥物(wù)設計的時代，我們能(néng)夠基于某個靶點進行高通量篩選，可(kě)以獲得小(xiǎo)分(fēn)子和靶蛋白的複合晶體(tǐ)結構，在計算機的輔助下進行合理(lǐ)優化，藥物(wù)的研發變得如此清晰。高通量篩選（High Throughput Screening，HTS）、虛拟篩選（Virtual Screening）、基于結構的藥物(wù)設計（Structure-based Drug Design，SBDD）以及基于片段的藥物(wù)設計（Fragment-based Drug Discovery，FBDD）逐漸成為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發的常見技(jì )術。這些技(jì )術取得了很(hěn)大的成功，也仍然在不斷豐富和發展中(zhōng)，然而小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)發現的效率并沒有(yǒu)如人們期待的那樣大幅提高。近幾年小(xiǎo)分(fēn)子領域也在出現諸多(duō)新(xīn)的思路，實現新(xīn)的突破，小(xiǎo)編認為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子可(kě)能(néng)在如下幾個方面實現突破：PROTAC技(jì )術、分(fēn)子膠、變構調節、老藥新(xīn)用(yòng)。
1.PROTAC技(jì )術
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體(tǐ)）是一種雙功能(néng)小(xiǎo)分(fēn)子，由靶蛋白配體(tǐ)和E3泛素連接酶配體(tǐ)通過Linker連接得到，利用(yòng)泛素-蛋白酶系統識别、結合并降解疾病相關的靶蛋白。該技(jì )術最早由Raymond Deshaies等人在2001年提出，理(lǐ)論上可(kě)以将任何過表達和突變的緻病蛋白清除，從而治療疾病。
實際在臨床上也有(yǒu)部分(fēn)藥物(wù)被意外發現具(jù)有(yǒu)降解靶蛋白的作(zuò)用(yòng)：比如乳腺癌治療藥物(wù)氟維司群可(kě)以降解雌激素受體(tǐ)；來那多(duō)胺可(kě)以特異性降解轉錄因子IKZF1和IKZF3；第三代EGFR抑制劑奧希替尼也能(néng)選擇性誘導EGFR-T790M的降解。這些意外的發現沒有(yǒu)普适性，也較難通過合理(lǐ)設計來得到。PROTAC作(zuò)為(wèi)主觀設計的降解靶标蛋白的小(xiǎo)分(fēn)子，在腫瘤、自身免疫性疾病領域已經取得了驚人的進展，同時在“不可(kě)成藥靶點”與當前療法耐藥患者治療中(zhōng)表現出巨大的潛力，獲得了科(kē)學(xué)界和資本市場的廣泛認可(kě)，目前已有(yǒu)多(duō)家PROTAC公(gōng)司登陸納斯達克，多(duō)家跨國(guó)藥企也積極參與布局該賽道，達成了多(duō)筆(bǐ)重磅合作(zuò)協議。PROTAC技(jì )術戴着“明星光環”前行，是否能(néng)夠帶領小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)再度崛起，取決于未來幾年相關産(chǎn)品的臨床進展。
資料來源：WIND，康橙投資
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2.分(fēn)子膠
分(fēn)子膠（Molecular Glues）是一類可(kě)以誘導或穩定蛋白質(zhì)間相互作(zuò)用(yòng)的小(xiǎo)分(fēn)子化合物(wù)。當其中(zhōng)一個蛋白質(zhì)分(fēn)子為(wèi)泛素連接酶時，分(fēn)子膠可(kě)以引起另外一個蛋白質(zhì)發生泛素修飾，并通過蛋白酶體(tǐ)途徑發生降解，與PROTAC有(yǒu)異曲同工(gōng)之妙。經典的分(fēn)子膠降解劑如沙利度胺類似物(wù)和芳基磺酰胺類抗癌藥Indisulam等都是利用(yòng)E3泛素連接酶與靶蛋白之間的互補蛋白-蛋白作(zuò)用(yòng)界面，重編程泛素連接酶的選擇性，以催化劑的方式驅動靶點泛素化。因此，分(fēn)子膠也巧妙地避開了傳統抑制劑的局限性，使得一部分(fēn)靶點從“無成藥性”變為(wèi)“有(yǒu)成藥性”，同時分(fēn)子膠相比PROTAC有(yǒu)更小(xiǎo)的分(fēn)子量，理(lǐ)論上會有(yǒu)更好的成藥性。早期發現的分(fēn)子膠也多(duō)是偶然所得，近年來主動設計的分(fēn)子膠也取得了不錯的進展。2020年11月，禮來制藥與萬春醫(yī)藥子公(gōng)司萬春Seed完成簽署總金額達到7.9億美元的合作(zuò)，将借助Seed自主研發的獨特分(fēn)子膠蛋白降解專利技(jì )術開發候選新(xīn)藥。2020年12月，分(fēn)子膠技(jì )術公(gōng)司Neomorph宣布完成1.09億美元的A輪融資，用(yòng)以推進專有(yǒu)的靶向蛋白降解平台以及相關項目的發展。同月，勃林格殷格翰也在分(fēn)子膠領域有(yǒu)所布局，與Proxygen簽訂了合作(zuò)和授權協議，共同開發靶向多(duō)種緻癌靶點的分(fēn)子膠降解劑。2021年3月，Monte Rosa Therapeutics宣布完成9500萬美元的C輪融資用(yòng)于将其主要分(fēn)子膠産(chǎn)品推入臨床，加速管線(xiàn)發展并增強平台能(néng)力。
3. 變構調節
變構調節（Allosteric Regulation）通過特異性影響蛋白構象變化，從而将其穩定在某個非活化或活化狀态，這與傳統的底物(wù)競争性抑制劑比如ATP競争性激酶抑制劑有(yǒu)所不同。變構調節中(zhōng)有(yǒu)一個有(yǒu)趣的“胖子理(lǐ)論”，以激酶抑制劑設計為(wèi)例，激酶底物(wù)比如ATP與酶活性中(zhōng)心結合緊密，就像是一個胖子坐(zuò)在一把椅子上。傳統的競争性抑制劑要把這個胖子拉起來，需要更大的力氣，也就是更高的親合力。而變構抑制劑則是在椅子的某處紮了一根釘子，胖子自己就跳起來了，并不需要多(duō)大的力氣。變構調節因為(wèi)其“四兩撥千斤”的獨特機制，不僅具(jù)有(yǒu)更好的選擇性、安(ān)全性和克服耐藥的潛力，還能(néng)使得一部分(fēn)靶點從“無成藥性”變為(wèi)“有(yǒu)成藥性”，引起了衆多(duō)科(kē)研機構和制藥企業的重點關注。随着結構生物(wù)學(xué)的發展，變構位點的确認變得相對容易，也進一步推動了變構調節小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的開發。
諾華的BCR-ABL1變構抑制劑Asciminib，與BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰基位點結合（非ATP結構位點），通過不同于其他(tā)BCR-ABL1激酶抑制劑的機制将BCR-ABL1鎖定為(wèi)無活性構象。Asciminib在用(yòng)于曾接受過兩種以上酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，并且對最近接受的TKI治療産(chǎn)生耐藥性或不耐受的慢性髓系白血病（CML）患者的3期臨床試驗的初步分(fēn)析中(zhōng)達到主要臨床終點，并于近期獲得FDA授予的2項突破性療法（Breakthrough Therapy）資格。最近兩年比較火熱的KRAS抑制劑（如AMG510，臨床III期，已提交上市申請）、SHP2抑制劑（TNO155，臨床II期）都是相應靶點的變構抑制劑，均是“不可(kě)成藥靶點”的偉大突破。
4. 老藥新(xīn)用(yòng)
“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，這是1988年諾貝爾生理(lǐ)學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者藥理(lǐ)學(xué)家James Black提出的，簡而言之就是“老藥新(xīn)用(yòng)”。“老藥”是指已上市的藥物(wù)或正在進行臨床試驗的藥物(wù)，“新(xīn)用(yòng)”是指發現在新(xīn)的适應症上使用(yòng)這些藥物(wù)。
阿司匹林于1899年在美國(guó)被發明，作(zuò)為(wèi)解熱鎮痛藥的應用(yòng)已有(yǒu)百餘年，随着臨床研究的不斷深入，阿司匹林的許多(duō)新(xīn)功效和新(xīn)作(zuò)用(yòng)逐漸被發現，特别是其心血管疾病預防和治療中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)。《中(zhōng)國(guó)心血管病預防指南（2017）》中(zhōng)開始将低劑量阿司匹林作(zuò)為(wèi)心血管疾病預防的基礎藥物(wù)。臭名(míng)昭著的沙利度胺同樣也是老藥新(xīn)用(yòng)的經典案例，20世紀50年代沙利度胺（商(shāng)品名(míng)：反應停）成功在歐洲上市，在短短幾年時間裏就造成了全球上萬例新(xīn)生兒畸形（海豹胎），成為(wèi)藥物(wù)史上最大的悲劇之一，使得該藥品于1963年被迫退市。1964年醫(yī)生在給麻風病患者使用(yòng)時，結果意外發現沙利度胺可(kě)以有(yǒu)效地減輕患者的皮膚症狀。20世紀90年代又(yòu)陸續發現了抗炎、抗腫瘤作(zuò)用(yòng)，1998年沙利度胺被FDA批準用(yòng)于多(duō)發性骨髓瘤的治療。西地那非（商(shāng)品名(míng)：萬艾可(kě)）最初開發是用(yòng)于擴張心血管平滑肌以擴張血管治療心絞痛，但是療效不盡人意，同樣的作(zuò)用(yòng)機制，臨床上發現其對陰莖海綿體(tǐ)平滑肌的舒張作(zuò)用(yòng)卻很(hěn)顯著。1998年，FDA正式批準西地那非用(yòng)于勃起功能(néng)障礙治療。
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過去幾十年裏，與阿司匹林、沙利度胺、西地那非等藥物(wù)一樣，“老藥”改變用(yòng)途成為(wèi)“新(xīn)藥”的成功案例也不在少數，為(wèi)患者與制藥公(gōng)司都帶來不可(kě)估量的獲益。2020新(xīn)型冠狀病毒肺炎疫情中(zhōng)，“老藥新(xīn)用(yòng)”也同樣發揮了重要的作(zuò)用(yòng)。新(xīn)冠疫情來得非常突然，想要從頭設計獲得一個全新(xīn)的抗新(xīn)冠病毒藥物(wù)用(yòng)于疫情的控制顯然是來不及的。除了抓緊研發新(xīn)冠疫苗，也有(yǒu)非常多(duō)的科(kē)學(xué)家希望能(néng)從現有(yǒu)的上市的或者進入臨床後期的化合物(wù)中(zhōng)進行篩選，找到潛在的新(xīn)冠治療藥物(wù)。抗瘧藥如羟氯喹，抗病毒藥物(wù)如洛匹那韋、利托那韋、利巴韋林等，也包括了“人民(mín)的希望”-瑞德(dé)西韋都開展了針對新(xīn)冠的臨床試驗。美國(guó)FDA于2020年5月1日宣布授予瑞德(dé)西韋緊急使用(yòng)授權（EUA）治療COVID-19患者，雖然最後的治療效果并不是那麽理(lǐ)想，但也為(wèi)阻止全球新(xīn)冠疫情的進一步惡化起到了一定的積極作(zuò)用(yòng)。
在氘代藥物(wù)、共價抑制劑、多(duō)肽藥物(wù)等發展相對成熟的技(jì )術方面，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)也很(hěn)有(yǒu)可(kě)能(néng)迎來突破。随着人工(gōng)智能(néng)（AI）技(jì )術的不斷成熟以及在新(xīn)藥研發中(zhōng)的不斷滲透，人工(gōng)智能(néng)在靶點發現、苗頭化合物(wù)與先導化合物(wù)發現、藥物(wù)分(fēn)子合成路線(xiàn)設計、疾病模型建立、新(xīn)适應症挖掘等諸多(duō)方面助力新(xīn)藥研發，将大大提高新(xīn)藥的研發效率。近日，AI制藥巨頭強強聯合，Roivant拟以20.5億美元收購(gòu)Silicon Therapeutics（首付款4.5億美金+裏程碑付款）；國(guó)内互聯網巨頭BAT（百度、阿裏、騰訊）近年來也投入大量精(jīng)力積極布局AI藥物(wù)發現，相信借助人工(gōng)智能(néng)技(jì )術不論是小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)還是大分(fēn)子藥物(wù)都能(néng)迎來蓬勃發展的時機。小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)有(yǒu)其難以替代的優勢，它的發展也是困境與突破交替輪動的曆史，随着各種新(xīn)科(kē)技(jì )的不斷湧現，我們也期待能(néng)有(yǒu)更多(duō)的“黑科(kē)技(jì )”助力小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發的突破，給世界帶來更多(duō)的驚喜。
勇當主角，甘當配角。小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)在藥物(wù)發展史的中(zhōng)一直擔任“主角”，随着各種生物(wù)技(jì )術療法的日益豐富與成熟，疾病的治療手段必然會呈現百花(huā)齊放的趨勢。近年來聯合用(yòng)藥也逐漸成為(wèi)臨床試驗發展的趨勢，特别是腫瘤免疫療法的興起，更是進一步推動了聯合用(yòng)藥方案的嘗試與突破。我想未來在某些疾病領域小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)依然會是“主角”，在另一些領域小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)可(kě)能(néng)真的會逐步被取代直至淘汰，在更多(duō)的領域将是小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)與生物(wù)技(jì )術療法的“強強聯合”，從而更好地為(wèi)患者排憂解難。
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