ADC藥物(wù)主要應用(yòng)于抗腫瘤領域，是近年來熱門的研究方向之一。
ADC由單克隆抗體(tǐ)（mAb）、偶聯鏈（linker）和細胞毒性小(xiǎo)分(fēn)子（cytotoxin/payload）三部分(fēn)組成，通過單克隆抗體(tǐ)與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，将細胞毒藥物(wù)定向遞送到腫瘤病竈。
對比傳統的化藥和生物(wù)藥，明顯提升了安(ān)全性和有(yǒu)效性。ADC領域在近10年來取得了長(cháng)足的發展，治療窗口不斷擴大，根據Evaluate Pharma和BCG的預測，全球ADC市場預計2024年将達到129億美元，2018至2024年的年複合增長(cháng)率約為(wèi)35%。
01
國(guó)外ADC藥物(wù)及市場分(fēn)析
近一年，國(guó)外抗體(tǐ)偶聯藥物(wù)（ADCs）賽道熱點不斷，去年9月，吉利德(dé)以108%的溢價、總值210億美元收購(gòu)了ADC公(gōng)司Immunomedics，引發了不亞于當年119億美元收購(gòu)KITE的業内高度關注，近期，輝瑞把兩款ADC候選産(chǎn)品轉手給了Pyxis。
目前，全球共有(yǒu)11個ADC藥物(wù)獲批，包括Mylotarg（輝瑞）、Adcetris（Seattle Genetics/武田）、Kadcyla（羅氏）、Besponsa（輝瑞）、Lumoxiti（阿斯利康）、Polivy（羅氏）、Padcev（Seattle Genetics/安(ān)斯泰來/默沙東）、Enhertu（阿斯利康/第一三共）、Trodelvy（Immunomedics）、Blenrep（GSK）、Akalux（Rakuten Aspyrian）。
從已上市藥品的研發企業看，基本是輝瑞、Seattle Genetics、羅氏及阿斯利康四家各有(yǒu)2款，其他(tā)3家公(gōng)司各1款。
輝瑞的Mylotarg是最早獲批的ADC藥物(wù)，2000年5月FDA批準其用(yòng)于治療首次複發的CD33陽性急性髓系白血病（AML）的60歲以上患者，不過基于後期Mylotarg未顯示出明顯的臨床益處并存在一定的安(ān)全問題，2010年輝瑞将Mylotarg退市直到2017年9月才在再次在美國(guó)上市，2020年6月該藥擴大适應症至年齡≥1個月、新(xīn)診斷的CD33陽性AML患者。
Kadcyla和Adcetris則逐漸成長(cháng)為(wèi)“重磅炸彈”藥物(wù)，在2019年雙雙突破10億美元關卡，分(fēn)别達到10.81億美元和15.72億美元。Kadcyla已成為(wèi)HER2陽性乳腺癌在國(guó)際上的二線(xiàn)标準治療方案，2019年5月Kadcyla還被FDA批準為(wèi)HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療方案，市場空間進一步擴容。目前這2款藥已分(fēn)别于2020年1月和5月在中(zhōng)國(guó)獲批上市，其中(zhōng)Kadcyla（赫塞萊）已納入2020年醫(yī)保目錄。
作(zuò)為(wèi)第三代ADC，Enhertu和Trodelvy勢頭強勁。2019年12月獲批的Enhertu适應症為(wèi)HER2陽性乳腺癌，鑒于其龐大的患者群體(tǐ)，該藥市場前景巨大，同時，今年1月，Enhertu進一步擴大适應症，FDA批準其用(yòng)于治療HER2陽性的局部晚期或轉移性胃癌和胃食管結合部腺癌患者。根據阿斯利康的年報，Enhertu将成為(wèi)乳腺癌新(xīn)晉标準方案，首年銷售額2億美元。
2020年5月獲批的Trodelvy則是全球首個TROP-2靶向抗體(tǐ)-藥物(wù)偶聯療法，也是Immunomedics成立37 年以來上市的首款藥物(wù)，而該藥在上市的頭兩個月就達到了2010萬美元得淨銷售額。SGEN曾試圖以20億美元收購(gòu)Immunomedics但未果，最終讓吉利德(dé)入手。2020年9月吉利德(dé)以108%的溢價、總值210億美元收購(gòu)了Immunomedics，也将Trodelvy一并收入囊中(zhōng)。行業分(fēn)析人士此前表示Trodelvy上市後的銷售峰值預計将達到10億美元以上，吉利德(dé)的買買買戰略為(wèi)其在ADC盤子裏謀得了一塊大蛋糕。
此外，其他(tā)近幾年上市的幾款ADC藥物(wù)均未實現放量，不過據科(kē)睿唯安(ān)預測，到2024年将有(yǒu)多(duō)款年銷售額突破10億美元，包括Polivy和Enhertu等。
除了已上市的11款ADC，據ClinicalTrials.gov的數據顯示，截止今年3月19日全球共有(yǒu)155項ADC藥物(wù)臨床試驗正在進行，且還在不斷增長(cháng)，同時，各大巨頭們也通過買買買不斷得擴充自己得ADC管線(xiàn)。2020年11月默沙東以27.5億美元收購(gòu)了VelosBio，12月勃林格殷格翰以11.8億歐元收購(gòu)了NBE Therapeutics，此外Sterling宣布計劃在2021第一季度全面收購(gòu)英國(guó)的ADC Biotechnology。
02
國(guó)内主要的ADC藥物(wù)及研發企業
在中(zhōng)國(guó)，得益于國(guó)内的創新(xīn)藥研發水平不斷提升，國(guó)内企業在 ADC 藥物(wù)研發上也迅速跟進。其中(zhōng)榮昌生物(wù)的 HER2 ADC 藥物(wù) RC48 已經獲得國(guó)家藥監局上市申請正式受理(lǐ)，是國(guó)内進展最快的自主研發 ADC 藥物(wù)；此外有(yǒu)二十多(duō)種處于不同階段臨床試驗中(zhōng)的ADC藥物(wù)正在開發中(zhōng)，包括東曜藥業、恒瑞醫(yī)藥、科(kē)倫藥業、雲頂新(xīn)耀、百奧泰、浙江醫(yī)藥等多(duō)個公(gōng)司有(yǒu)産(chǎn)品已經進入臨床階段。除了大多(duō)數針對HER2靶點外，其他(tā)靶點包括c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等。
榮昌生物(wù) 緯迪西妥單抗
緯迪西妥單抗（商(shāng)品名(míng)：愛地希®，研究代号：RC48）由榮昌生物(wù)研發，是國(guó)内首個提交新(xīn)藥上市申請的自主開發的抗體(tǐ)-藥物(wù)偶聯（ADC）藥物(wù)。它以腫瘤表面的HER2蛋白為(wèi)靶點，能(néng)精(jīng)準識别癌細胞并與之結合，穿透細胞膜進入其内部，從而殺死癌細胞。該藥于2015年成為(wèi)首個獲批進入臨床研究的ADC藥物(wù)。2020年8月27日，國(guó)家藥監局已正式受理(lǐ)該藥用(yòng)于治療局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的新(xīn)藥上市申請，并納入優先審評審批程序，受理(lǐ)号：CXSS2000044國(guó)。此外，維迪西妥單抗（RC48）還于2020年9月獲美國(guó)FDA突破性療法認定用(yòng)于治療尿路上皮癌。
東曜藥業TAA013
TAA013是由東曜藥業研發的一種含有(yǒu)曲妥珠單抗和美坦新(xīn)衍生物(wù)（曲妥珠－MCC-DM1）的在研ADC藥物(wù)。該藥借助曲妥珠單抗的靶向性，與腫瘤細胞膜上的特異性抗原結合，誘發胞吞作(zuò)用(yòng)，使高活性細胞毒性藥物(wù)DM1進入細胞，進而誘發細胞凋亡，用(yòng)于治療HER2陽性乳腺癌患者。
目前TAA013 III期臨床研究正在進行中(zhōng)，這是一項多(duō)中(zhōng)心、随機、平行對照、開放标簽研究，針對經曲妥珠單抗治療失敗的、不可(kě)切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，對比拉帕替尼聯合卡培他(tā)濱的有(yǒu)效性和安(ān)全性，從而進一步驗證TAA013的有(yǒu)效性和安(ān)全性。
恒瑞醫(yī)藥 SHR-A1811
恒瑞醫(yī)藥作(zuò)為(wèi)國(guó)内創新(xīn)藥研發龍頭企業，在 ADC 領域也有(yǒu)很(hěn)深的布局。目前公(gōng)司靶向 c-MET 的 ADC 藥物(wù) SHR-A1403，以及靶向 HER2 的 SHR-A1201 和 SHR-A1811 都處于臨床階段。今年1月，恒瑞醫(yī)藥第四款ADC藥物(wù)SHR-A1904的臨床實驗申請也獲得國(guó)家藥監局受理(lǐ)。
注射用(yòng)SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發的以HER2為(wèi)靶點的抗體(tǐ)藥物(wù)偶聯物(wù)（ADC），它可(kě)與HER2表達細胞的細胞膜表面相結合，然後内吞入細胞到達溶酶體(tǐ)釋放小(xiǎo)分(fēn)子毒素，最終誘導腫瘤細胞凋亡，兼具(jù)了抗體(tǐ)的高度靶向性以及細胞毒藥物(wù)對靶細胞的強大殺傷力。
科(kē)倫藥業 SKB264
2020年4月8日，CDE 官網顯示，四川科(kē)倫博泰生物(wù)醫(yī)藥股份有(yǒu)限公(gōng)司的 1 類新(xīn)藥注射用(yòng) SKB264獲臨床默示許可(kě)，拟用(yòng)于實體(tǐ)瘤的治療。注射用(yòng) SKB264是靶向人滋養層細胞表面抗原 2（TROP-2）的 ADC 藥物(wù)，在多(duō)種上皮來源腫瘤中(zhōng)高表達，其偶聯方式和毒素小(xiǎo)分(fēn)子具(jù)有(yǒu)自主知識産(chǎn)權，拟用(yòng)于惡性腫瘤治療。注射用(yòng) SKB264通過新(xīn)型偶聯方式實現高毒素負載，工(gōng)藝穩定可(kě)控、易于放大，産(chǎn)品批間一緻性好。今年8月23日，科(kē)倫藥業控股子公(gōng)司KLUS PHARMA INC收到FDA簽發的書面通知，允許其“注射用(yòng)SKB264”抗體(tǐ)偶聯藥物(wù)（ADC）在美開展臨床試驗。截至目前科(kē)倫藥業在該藥上已投入約2500萬元研發費用(yòng)。
此外，科(kē)倫藥業ADC藥物(wù)還有(yǒu)靶向HER2的A166，已向 CDE 提交關鍵Ⅱ期申請；靶向Claudin 18.2的ADC藥物(wù)将在2021年進入臨床。
石藥集團 SYS1801
石藥集團自主研發的Claudin 18.2靶向ADC藥物(wù)SYS1801是國(guó)内藥企首個Claudin 18.2靶向的ADC藥物(wù)，2020年11月26日，該藥用(yòng)于治療胃癌（包括胃食管交界處癌）的适應症獲得FDA 孤兒藥資格認定。
此外，2019年7月25日，石藥集團重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯藥物(wù)注射液（DP303c）獲批臨床，适應症為(wèi)：晚期Her2陽性乳腺癌。
美雅珂生物(wù) MRG003
該公(gōng)司目前有(yǒu)三個自主研發的創新(xīn)ADC藥物(wù)MRG003、MRG002、MRG001已獲得NMPA的臨床批件，三個I期臨床研究正在進行中(zhōng)。
多(duō)禧生物(wù) DX126-262
該公(gōng)司研發的新(xīn)一代ADC藥物(wù)DX126-262（DAC-001）已獲得國(guó)家藥監局的臨床試驗批件，治療Her2乳腺癌、胃癌。美國(guó)臨床申報正在進行中(zhōng)。
浙江特瑞思 TRS005
特瑞思自主研發的ADC藥物(wù)TRS005用(yòng)于複發難治型非霍奇金氏淋巴瘤，2018年5月，注射用(yòng)TRS005獲得臨床批件，并已啓動Ⅰ期臨床研究，拟用(yòng)于複發難治型非霍奇金氏淋巴瘤。
TRS005為(wèi)國(guó)家1類創新(xīn)藥物(wù)，該品種已獲國(guó)家十二五、十三五“重大新(xīn)藥創制”專項滾動支持，并已申請三項中(zhōng)國(guó)專利和一項PCT國(guó)際專利。TRS005在臨床前動物(wù)腫瘤模型中(zhōng)展現了十分(fēn)出色的腫瘤抑制作(zuò)用(yòng)，療效是重磅級單抗藥物(wù)的8倍以上，同時在相對劑量使用(yòng)上擁有(yǒu)較好的安(ān)全性，極具(jù)應用(yòng)前景。
無論國(guó)内還是國(guó)外，ADC藥物(wù)研發賽道火熱，其市場空間龐大。據中(zhōng)金公(gōng)司發布的研究報告，整個ADC藥物(wù)市場有(yǒu)望超過500億美元。誰能(néng)在這一賽道拔得頭籌，拭目以待。
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