亮點：
1、胎盤基因的鑲嵌現象代表了人類胎盤中(zhōng)滋養細胞組織固有(yǒu)的克隆結構；
2、胎盤組織具(jù)有(yǒu)非同尋常的顯着突變特征，其拷貝數的頻繁變化使人聯想到某些類型的人類腫瘤。
胎盤中(zhōng)可(kě)以發現胎兒缺失的染色體(tǐ)的畸變現象，這種被稱為(wèi)局限性胎盤鑲嵌術的遺傳分(fēn)離的基礎仍是未知的。胎盤功能(néng)障礙在很(hěn)大程度上加重了全球的疾病負荷，胎盤不同于機體(tǐ)其它器官，在1-2%的妊娠中(zhōng)，一些胎盤細胞中(zhōng)的染色體(tǐ)數目與胎兒機體(tǐ)細胞中(zhōng)的染色體(tǐ)數目不同，這種基因缺陷對于胎兒是緻命的，但胎盤通常能(néng)夠正常發揮作(zuò)用(yòng)。這些突變可(kě)能(néng)發生在胎盤絨毛，滋養外胚層或内部細胞的間充質(zhì)的任何一個或兩個成分(fēn)中(zhōng)。胎兒和胎盤體(tǐ)系在胚胎形成的最初幾天内就在空間上進行了分(fēn)化，具(jù)有(yǒu)局限性的胎盤鑲嵌現象的遺傳分(fēn)離表明，發育障礙存在于個體(tǐ)細胞遺傳學(xué)的遺傳隔離中(zhōng)，這使得克隆擴展和嵌合體(tǐ)成為(wèi)可(kě)能(néng)。這些可(kě)能(néng)是構成胎盤正常發育的生理(lǐ)遺傳障礙，或者說，遺傳分(fēn)離可(kě)能(néng)代表早期胚胎形成的正常克隆動力學(xué)的病理(lǐ)擾動。例如，局限性胎盤鑲嵌現象代表了在早期胚胎中(zhōng)經常發現的來自細胞遺傳學(xué)異常細胞的内部細胞團的消耗。雖然人類胚胎的克隆動力學(xué)無法取得前瞻性地研究，但可(kě)以從細胞分(fēn)裂過程獲得的體(tǐ)細胞突變中(zhōng)重建胚胎譜系的關系。
近日來自英國(guó)桑格研究院的科(kē)學(xué)家Sam Behjati與其團隊在國(guó)際頂級期刊《Science》發表了一篇題為(wèi)《Inherent mosaicism and extensive mutation of human placentas》的研究性文(wén)章。研究團隊使用(yòng)全基因組測序人類胎盤的體(tǐ)細胞遺傳結構進行了研究，文(wén)章指出每一份胎盤樣本都代表了一個在遺傳上截然不同的克隆擴展，并且在突變量和突變方式方面表現出與兒童期癌症類似的基因組格局，揭示了胎盤組織的廣泛的突變形成，并提示鑲嵌現象是胎盤發育的典型特征。
到目前為(wèi)止，大量對健康人體(tǐ)組織的研究都沒有(yǒu)包含可(kě)通過全基因組測序檢測到的克隆，其原因主要是大量健康組織為(wèi)多(duō)克隆，通常在這些組織中(zhōng)唯一明顯的體(tǐ)細胞突變是一個或兩個代表早期胚胎細胞分(fēn)裂的合子後變體(tǐ)。研究者們在對來自37個足月胎盤的86個胎盤樣品的全基因組以及來組内部細胞團的臍帶組織和母體(tǐ)血液進行了測序後發現，在大量胎盤樣本中(zhōng)出現了細胞突變（Fig. 1a），且突變遍及大約50%的細胞（Fig. 1c）。相比之下，臍帶樣本沒有(yǒu)檢測到克隆擴增，同時在胎盤組織中(zhōng)鑒定了三種單堿基替代突變特征（SBS）：SBS1、SBS5和SBS18（Fig. 1d），其中(zhōng)SBS18變異可(kě)能(néng)與氧化應激有(yǒu)關，在健康組織中(zhōng)很(hěn)少見，而在大量胎盤樣本中(zhōng)，SBS18約占43%的突變，而在健康人結直腸隐窩中(zhōng)（迄今為(wèi)止，健康組織中(zhōng)SBS18突變的發病率最高），SBS18平均約占13%的突變（Fig. 1e）。
在全基因組測序之後，研究者們對胎兒間葉細胞核（來自内部細胞團）和滋養細胞分(fēn)别進行了分(fēn)析，并評估了它們的不同的等位基因頻率（VAF）分(fēn)布，結果顯示，滋養細胞簇和間葉細胞核的平均VAF有(yǒu)顯着差異（Fig. 2b），這表明滋養細胞簇是單克隆的而間葉細胞核不是；而在系統樹中(zhōng)來自同一批量樣品的滋養層細胞簇或間葉細胞核得分(fēn)較低，表明它們的前體(tǐ)細胞在發育早期就已經進行了分(fēn)化（Fig. 2c），而得分(fēn)較高則表明它們很(hěn)晚才分(fēn)化（Fig. 2d），該分(fēn)析揭示了滋養細胞簇和間葉細胞核之間的發育克隆組成存在顯着差異（Fig. 2e）。結果表明單個滋養層祖細胞的大範圍擴展支持大量胎盤樣本的克隆性和局限性鑲嵌。
在胎兒和成人之間，突變很(hěn)可(kě)能(néng)在數量上和質(zhì)量上有(yǒu)很(hěn)大的不同，這可(kě)能(néng)反映了在子宮内的生長(cháng)需求。在妊娠第8周和第12周之間，絨毛滋養細胞的絨毛周圍血液的局部氧分(fēn)壓升高約三倍，而胎盤作(zuò)為(wèi)一個臨時的，多(duō)餘的“器官”，大多(duō)數組織中(zhōng)保護基因組的機制在胎盤滋養細胞中(zhōng)不起作(zuò)用(yòng)。研究者們發現每個滋養細胞簇平均有(yǒu)192個變異體(tǐ)，其突變率類似于兒童期癌症，這些癌症主要受在子宮突變的影響（Fig. 3a）。此外，每個滋養層樣本中(zhōng)有(yǒu)很(hěn)大比例的替代物(wù)可(kě)分(fēn)配給SBS18（Fig. 3b，c），超過了在具(jù)有(yǒu)最高相對負荷SBS18的癌症類型中(zhōng)觀察到的比例（Fig. 3c）。
綜上所述，胎盤基因組改變可(kě)能(néng)是胎盤功能(néng)障礙的發病機制，這是所謂的“大産(chǎn)科(kē)綜合症”（包括子痫前期，胎兒生長(cháng)受限和死産(chǎn)）的關鍵決定因素。以往的研究檢查了局限性胎盤鑲嵌現象與這些綜合征之間的關聯，得出了相互矛盾的結果。從這項研究和以前的工(gōng)作(zuò)中(zhōng)可(kě)以明顯看出，基因組突變通常在胎盤内分(fēn)布并不均勻，這可(kě)以解釋在存在鑲嵌現象的情況下觀察到的不一樣的妊娠結局。對健康和疾病的人類胎盤的基因組結構進行更大規模、系統的研究可(kě)能(néng)有(yǒu)助于确定胎盤基因組突變在導緻人類胎盤相關并發症中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)。
----------THE END----------
免責聲明：本文(wén)系轉載分(fēn)享，文(wén)章觀點、内容、圖片及版權歸原作(zuò)者所有(yǒu)，如涉及侵權請聯系删除！
Copyright © 2017 京ICP證000000号