先天免疫系統掃描的是病原體(tǐ)或危險突變可(kě)能(néng)導緻疾病的遺傳物(wù)質(zhì)錯位等迹象。當在除細胞核以外的細胞區(qū)域中(zhōng)發現DNA時，這可(kě)能(néng)是病毒或癌症引起的，這是一個危險信号。現在，研究人員描述了直接在腫瘤細胞内觸發警報系統的過程。他(tā)們的研究表明，腫瘤抑制酶DAPK3是多(duō)蛋白系統的重要組成部分(fēn)，該系統可(kě)以感知腫瘤細胞中(zhōng)的遺傳物(wù)質(zhì)錯位，并通過激活STING通路來減慢腫瘤的生長(cháng)。
這項工(gōng)作(zuò)發表在《Nature Immunology》的論文(wén)中(zhōng)，标題為(wèi)“The tumor suppressor kinase DAPK3 drives tumor-intrinsic immunity through the STING-IFN-β pathway”。
盡管逃避宿主免疫是癌症的一個特征，但将突變與免疫逃逸聯系起來的機制還不完全清楚。“癌細胞含有(yǒu)受損的DNA。”La Jolla免疫學(xué)研究所（LJI）副教授Sonia Sharma博士說，“錯位的DNA或異常的DNA對細胞來說是一個危險的信号。他(tā)們告訴細胞，‘這裏有(yǒu)個問題。’這就像是免疫系統的第一聲警鍾響起。”
在癌症免疫治療中(zhōng)，STING通路是一種衆所周知的關鍵激活因子，它能(néng)激活殺死癌症的T細胞，從而啓動機體(tǐ)強大的适應性免疫反應。這項新(xīn)的研究表明，通過DAPK3和STING，腫瘤自身的先天免疫系統在癌症免疫中(zhōng)發揮了比以前更大的作(zuò)用(yòng)。
研究人員說：“腫瘤固有(yǒu)免疫反應在腫瘤自然生長(cháng)和腫瘤免疫治療反應中(zhōng)起着重要作(zuò)用(yòng)。”
通過對1001個腫瘤抑制基因的功能(néng)缺失篩選，研究人員通過細胞溶質(zhì)DNA感應的幹擾素基因刺激因子（STING）途徑确定了死亡相關蛋白激酶3（DAPK3）是一種以前未被認識的抗腫瘤免疫驅動因子。
DAPK3在STING通路中(zhōng)的關鍵作(zuò)用(yòng)的發現突出了癌症和癌症免疫治療中(zhōng)的一個明顯問題。腫瘤細胞可(kě)以獲得突變，通過阻止細胞感應到諸如錯誤放置的DNA之類的危險信号，從而逃避免疫系統。
研究小(xiǎo)組發現，腫瘤細胞中(zhōng)DAPK3表達或功能(néng)的喪失嚴重阻礙了STING的激活。他(tā)們在小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)的研究表明，這些腫瘤隐藏在免疫系統之外，研究人員觀察到在DAPK3缺失腫瘤中(zhōng)很(hěn)少有(yǒu)癌症靶向性CD8+“殺手”T細胞。結果，腫瘤中(zhōng)DAPK3的喪失降低了對癌症免疫療法的反應性。
缺乏DAPK3的腫瘤在體(tǐ)内生長(cháng)更快，因為(wèi)它們逃避了免疫系統。他(tā)們還對某些免疫療法産(chǎn)生抗藥性，包括使用(yòng)免疫檢查點阻滞劑anti-PD1靶向抗腫瘤T細胞的聯合療法。
更具(jù)體(tǐ)地說，DAPK3表達或激酶活性的喪失“損害了STING激活和幹擾素（IFN）-β刺激的基因誘導。”作(zuò)者寫道，在産(chǎn)生IFN-β的腫瘤中(zhōng)DAPK3缺乏導緻CD103+CD8α+樹突狀細胞和細胞毒性淋巴細胞的快速生長(cháng)和浸潤減少，從而減弱了對癌症化學(xué)免疫療法的反應。此外，他(tā)們發現DAPK3可(kě)以協調STING的翻譯後修飾。
數據表明，DAPK3是STING激活所必需的激酶，它能(néng)促進腫瘤固有(yǒu)的先天免疫和腫瘤免疫監測。
制藥公(gōng)司正在尋求激活STING的免疫療法，該療法旨在與免疫檢查點阻斷劑聯合使用(yòng)。這項新(xīn)發現強調了激活腫瘤細胞自身的STING以正确啓動早期預警系統的重要性。
研究的第一作(zuò)者，前LJI博士後研究員，現任職于馬薩諸塞州綜合醫(yī)院癌症中(zhōng)心的Mariko Takahashi博士說：“腫瘤的内在免疫反應非常重要。”研究人員現在正在尋找在癌症的早期先天免疫反應中(zhōng)起作(zuò)用(yòng)的其它蛋白質(zhì)。Takahashi說：“在腫瘤微環境中(zhōng)有(yǒu)許多(duō)參與者。”
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