今天注定會被載入人類抗擊阿爾茨海默病（AD）的史冊。
美國(guó)時間6月7日，FDA加速審批渤健生物(wù)單抗藥物(wù)Aducanumab上市，用(yòng)于治療AD【1】。
這是自2003年以來，FDA批準的首款AD新(xīn)藥，也是自阿爾茨海默病被命名(míng)100多(duō)年來，首款獲批的疾病修正類藥物(wù)。
至此，人類結束了無法從根本上阻擋AD疾病進展的滄桑曆史。
200多(duō)年前，當法國(guó)著名(míng)醫(yī)生，拿(ná)破侖私人醫(yī)生Philippe Pinel 和他(tā)的得意門生Jean Etienne Esquirol首次将老年性癡呆與其他(tā)癡呆分(fēn)開時【2】，人類對AD還知之甚少。
100多(duō)年前，當Alois Alzheimer 首次通過解剖發現AD患者大腦内存在澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結時，人類對AD仍然知之甚少。
30多(duō)年前，首款AD藥物(wù)進入臨床試驗，在随後的十餘年時間裏，FDA批準了5款治療AD的藥物(wù)，但這些藥無一例外都是症狀緩解類藥物(wù)，對于AD疾病進展無能(néng)為(wèi)力。站在這個曆史節點，人類對AD依舊知之甚少。
30多(duō)年後的今天，首款可(kě)以阻止AD進展的疾病修正類藥物(wù)終于獲批上市。雖然AD的迷局人類仍然沒有(yǒu)看清，但至少，我們站在了一個新(xīn)的起點上。
Alois Alzheimer先生（圖片來源：維基百科(kē)）
200年間，AD從一個鮮為(wèi)人知的疾病，成為(wèi)影響全球數千萬人的迷失夢魇。據統計，2019年，全球癡呆症患者數量高達5000萬，到了2050年，這一人數還将增至1.5億【3】。同時據估計，到2030年，AD導緻的經濟負擔将達到25億美元，而到了2050年，這一數字将達到91億美元【4】。
與此同時，百餘款潛在新(xīn)藥葬身于AD藥物(wù)研發的天坑，從1998年到2017年，就有(yǒu)146款藥物(wù)墜入天坑【5】。但是面對迷失的深淵，人類不會退縮，因為(wèi)我們沒有(yǒu)退路。
Aducanumab登場時一鳴驚人。
2016年9月1日，享譽世界的頂級期刊《自然》在封面出現了兩個醒目的大寫單詞：TARGETING AMYLOID，似乎在宣告一個振奮人心的新(xīn)時代的到來。
圖片來源：參考文(wén)獻【6】
當期的封面文(wén)章展示了一項激動人心的結果：靶向β澱粉樣蛋白（Aβ）的全人源單抗藥物(wù)Aducanumab在Ib期的PRIME研究中(zhōng)顯示，可(kě)以有(yǒu)效降低患者大腦中(zhōng)的澱粉樣斑塊，且呈現劑量和時間依賴性。同時，Aducanumab在治療1年後可(kě)延緩認知衰退，療效呈劑量依賴性【6】。
這是有(yǒu)史以來第一款能(néng)夠減少AD患者大腦中(zhōng)Aβ，同時又(yòu)可(kě)以延緩認知衰退的藥物(wù)。經曆了漫長(cháng)至暗時刻的澱粉樣蛋白假說終于出現了罕見的光明。
與此同時，Aducanumab的兩項三期研究正在緊羅密布地開展。ENGAGE和EMERGE兩項研究招募了2700例早期AD患者，臨床主要終點為(wèi)第18個月時的CDR-SB【7~8】。
圖片來源：upsplash
但事情并非一帆風順。
2018年12月，入組患者完成了18個月治療，随後基于無效性分(fēn)析結果，兩項三期試驗于2019年3月21日宣布終止。久違的希望似乎又(yòu)要破滅了。
然而就在試驗終止後的7個月，2019年10月，渤健宣布，結合更大數據集的重新(xīn)分(fēn)析推翻了此前的無效性分(fēn)析結果。
針對更大數據集的分(fēn)析發現，EMERGE研究的高劑量組達到了主要終點，即在第78周，Aducanumab高劑量組的CDR-SB評分(fēn)較安(ān)慰劑顯著降低。
EMERGE研究的高劑量組還顯示，患者在第78周時較基線(xiàn)可(kě)延緩臨床進展；患者在認知方面（如記憶、定向力和語言）具(jù)有(yǒu)顯著獲益。患者在日常生活能(néng)力方面，如管理(lǐ)個人财務(wù)、做家務(wù)（打掃，購(gòu)物(wù)，洗衣服）和獨立出門旅行方面也具(jù)有(yǒu)獲益。
不久之後，渤健向FDA提交了Aducanumab的上市申請。2020年8月7日，美國(guó)FDA宣布Aducanumab生物(wù)制劑許可(kě)申請（BLA）獲得優先審查。此後，經過10個月的焦灼之後，FDA終于在今天宣布Aducanumab獲得上市批準。
圖片來源：維基百科(kē)
100多(duō)年前，Alois Alzheimer 通過顯微鏡看到AD患者大腦中(zhōng)兩種異常蛋白沉積：細胞外的β澱粉樣蛋白斑塊以及細胞内的神經原纖維纏結。正是這曆史性的一瞥開啓了AD疾病分(fēn)子研究的序幕。
1984年，美國(guó)加州大學(xué)聖地亞哥(gē)分(fēn)校的病理(lǐ)學(xué)家George Glenner 分(fēn)離出了β澱粉樣蛋白。此後，George Glenner 和同事Caine Wong 的研究提示，β澱粉樣蛋白可(kě)能(néng)是由一種更大的蛋白被切割而産(chǎn)生的【9】。
3年後他(tā)們的預測就得到了證實。1987年，德(dé)國(guó)科(kē)隆大學(xué)的科(kē)學(xué)家在頂級期刊《自然》上發表文(wén)章，宣布他(tā)們在21号染色體(tǐ)上發現了一種與遺傳性阿爾茨海默病相關的基因，即澱粉樣蛋白前體(tǐ)蛋白（APP)基因【10】。此時，AD發病機制的澱粉樣蛋白假說開始萌芽，但還沒有(yǒu)受到廣泛的認可(kě)。
澱粉樣蛋白假說（圖片來源：參考文(wén)獻【11】）
現在我們知道，β澱粉樣蛋白是由澱粉樣蛋白前體(tǐ)蛋白（APP）依序水解産(chǎn)生的。APP是一種跨膜蛋白，在許多(duō)人體(tǐ)組織中(zhōng)都有(yǒu)表達，尤其是在神經元突觸中(zhōng)大量表達。
人類的APP可(kě)以通過兩種不同的途徑加工(gōng)，分(fēn)别為(wèi)澱粉樣蛋白途徑和非澱粉樣蛋白途徑。在APP的澱粉樣蛋白加工(gōng)過程中(zhōng)，β-分(fēn)泌酶首先将APP切割成膜連接的C端片段β（CTFβ或C99）和N端sAPPβ【12】。
随後，CTFβ被γ-分(fēn)泌酶切割成結構域AICD和一系列氨基酸片段。這些氨基酸片段會被進一步水解加工(gōng)成β澱粉樣蛋白最終形式：含40個氨基酸的Aβ40和含42個氨基酸的Aβ42【13~14】。
APP兩種不同的加工(gōng)路徑（圖片來源：參考文(wén)獻【15】）
奠定澱粉樣蛋白假說基石的證據來自于對家族性AD的深入研究。1991年，由Hardy領銜的研究團隊發現了第一個可(kě)以導緻家族性AD的APP基因突變【16】。
5年後，其他(tā)兩種導緻家族性AD的基因突變也被發現：編碼γ分(fēn)泌酶複合體(tǐ)亞基的PSEN1 和PSEN2錯義突變，會導緻APP水解過程中(zhōng)産(chǎn)生更多(duō)Aβ42【17】。此外，有(yǒu)關21三體(tǐ)綜合征（唐氏綜合征）和ApoE4等位基因的研究也都強有(yǒu)力地支持澱粉樣蛋白假說。
APP兩種不同的切割位點（圖片來源：參考文(wén)獻【18】）
雖然目前已經有(yǒu)大量證據支持澱粉樣蛋白假說，但讓假說變成真理(lǐ)的方式隻有(yǒu)一個：證明靶向Aβ的藥物(wù)可(kě)以延緩AD的疾病進展。
然而，這條路布滿了荊棘。不管是緻力于清除Aβ的免疫療法，還是各種降低Aβ産(chǎn)生和聚集的療法都相繼墜入天坑。
2002年，首款靶向Aβ的免疫療法宣告失敗，在這項試驗中(zhōng)6%的參與者出現了大腦和腦膜炎症【19】。2011年，首個進入臨床三期的γ分(fēn)泌酶抑制劑Semagacestat遭遇慘敗，這種藥物(wù)不但使患者皮膚癌的發病率升高，而且還加重了認知障礙【20】。
2012年，禮來公(gōng)司的單抗藥物(wù)Solanezumab治療輕度到中(zhōng)度AD患者的兩項三期研究Expedition1和Expedition2宣告失敗【21】，澱粉樣蛋白假說再遭重創。
靶向Aβ藥物(wù)失敗的臨床研究
（圖片來源：參考文(wén)獻【22】）
接連的失敗促使科(kē)學(xué)家開始反思這些研究。對于某些研究，失敗的主因在于藥物(wù)本身。以γ分(fēn)泌酶抑制劑Semagacestat為(wèi)例，γ分(fēn)泌酶除了切割APP之外，還負責切割各種其他(tā)類型的蛋白，簡單地抑制γ分(fēn)泌酶必然會引起各種各樣的副作(zuò)用(yòng)。
除此之外，一個最為(wèi)主流的判斷認為(wèi)：不是藥不行，是治得太晚了。Aβ的沉積在AD症狀出現之前的10~20年就已經出現，當疾病發展到癡呆階段時再治療為(wèi)時已晚。
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