胰腺腫瘤位于纖維化組織的緻密層後面，頑固地抵抗治療性分(fēn)子的遞送。然而，這種屏障，這種增生性腫瘤組織，可(kě)以被九個氨基酸的環狀肽iRGD穿透。在胰腺癌模型的實驗中(zhōng)，特别是在小(xiǎo)鼠模型和類器官的實驗中(zhōng)，發現iRGD通過β5整合素介導的分(fēn)子途徑穿透腫瘤，β5整合素是一種由癌相關的成纖維細胞（CAF）産(chǎn)生的蛋白質(zhì)。這一新(xīn)發現的β5整合素的作(zuò)用(yòng)表明，該蛋白可(kě)以作(zuò)為(wèi)一種有(yǒu)用(yòng)的生物(wù)标志(zhì)物(wù)，可(kě)以表明哪些患者對iRGD和化療藥物(wù)聯合治療産(chǎn)生最佳反應。
這項新(xīn)發現來自加州大學(xué)聖地亞哥(gē)分(fēn)校（UCSD）醫(yī)學(xué)院和Moores癌症中(zhōng)心的研究人員與Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發現研究所和哥(gē)倫比亞大學(xué)的研究人員合作(zuò)進行的一項研究。Moores癌症中(zhōng)心腫瘤外科(kē)主任AndrewLowy醫(yī)學(xué)博士說：“從我們的研究中(zhōng)獲得的知識有(yǒu)可(kě)能(néng)直接應用(yòng)于病人護理(lǐ)。我們還認為(wèi)胰腺癌中(zhōng)β5整合素的水平可(kě)以告訴我們哪些患者從iRGD聯合治療中(zhōng)受益最大。”
他(tā)們發表于《Nature Communications》上的論文(wén)“Tumor-penetrating therapy for β5 integrin-rich pancreas cancer”報道了CAFs以TGF-β依賴的方式誘導腫瘤細胞中(zhōng)β5整合素的表達，使其成為(wèi)腫瘤穿透肽iRGD的有(yǒu)效藥物(wù)遞送靶點。
文(wén)章作(zuò)者寫道：“當腫瘤細胞中(zhōng)β5整合素被敲除時，iRGD傳遞結合和共注入有(yǒu)效載荷的能(néng)力被顯著抑制。值得注意的是，腫瘤細胞中(zhōng)β5整合素的敲除可(kě)減少疾病負擔，延長(cháng)小(xiǎo)鼠的生存期，證明其對PDAC進展的貢獻。”
PCAD，或稱胰腺導管腺癌，是胰腺癌的一種亞型，其高度耐藥性部分(fēn)歸因于腫瘤周圍的硬殼狀外層。在美國(guó)，每12分(fēn)鍾就有(yǒu)一個人死于胰腺癌，而胰腺癌被确診時通常已是晚期。它傳播迅速，五年生存率約為(wèi)10％。治療方法可(kě)能(néng)包括放療、手術和化療，盡管癌症通常會對藥物(wù)産(chǎn)生耐藥性。
根據這項新(xīn)的研究，被稱為(wèi)iRGD的腫瘤穿透肽似乎能(néng)增強化療的效果，減少轉移，提高生存率，其程度取決于β5整合素的水平。從本質(zhì)上講，β5整合素為(wèi)化療藥物(wù)提供了從内部破壞腫瘤的機會。
“這種腫瘤是由密集的纖維組織組成的，它是藥物(wù)試圖通過的屏障。”研究人員解釋說，“很(hěn)多(duō)藥物(wù)都能(néng)到達腫瘤血管，但無法深入組織，使治療效果降低，這也是為(wèi)什麽這種癌症治療如此具(jù)有(yǒu)挑戰性的原因之一。”
“我們的研究發現，腫瘤穿透肽iRGD能(néng)夠利用(yòng)這種纖維網絡将化療藥物(wù)輸送到腫瘤的深處，而且更有(yǒu)效。”
研究小(xiǎo)組在小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)檢測了PDAC腫瘤的微環境。他(tā)們發現在靶向腫瘤血管後，iRGD與高水平的β5整合素結合，β5整合素是由CAFs産(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，CAFs是産(chǎn)生腫瘤大部分(fēn)保護性纖維覆蓋層的細胞。
研究人員說：“我們能(néng)夠在我們的小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)緊密複制人類疾病，并發現當給β5整合素水平高的小(xiǎo)鼠注射iRGD進行化療時，與單純化療相比，存活率顯著提高，癌細胞擴散到體(tǐ)内其它器官的幾率也顯著降低。這可(kě)能(néng)是一種針對侵襲性胰腺癌的有(yǒu)效治療策略。”
“這個發現同樣令人興奮的是iRGD療法沒有(yǒu)産(chǎn)生任何其它的副作(zuò)用(yòng)。在考慮對患者進行治療時，這一點至關重要。”
研究人員說，下一步将包括一項全國(guó)性的人體(tǐ)臨床試驗。他(tā)們估計試驗可(kě)能(néng)在一年内開始。“随着iRGD的臨床研究進入下一階段，”文(wén)章作(zuò)者總結道，“基于iRGD結合蛋白（尤其是β5整合素）作(zuò)為(wèi)假定生物(wù)标志(zhì)物(wù)的表達譜的患者分(fēn)層将是非常有(yǒu)趣和重要的。”
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