神經母細胞瘤（NB）是一種由未成熟神經細胞（稱為(wèi)神經母細胞）生長(cháng)而來的癌症，主要發生在6歲以下的兒童中(zhōng)，是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。該腫瘤通常位于腎上腺的頂部，但也可(kě)能(néng)發生在腹部、胸部、頸部、骨盆和骨骼中(zhōng)。
腫瘤細胞的特點是抗原的混合表達。近年來，CAR-T細胞療法在血液類腫瘤中(zhōng)取得了令人矚目的治療效果，然而，CAR-T療法在實體(tǐ)瘤中(zhōng)的表現卻差強人意。誘導更強大的CAR-T細胞來應對實體(tǐ)瘤的異質(zhì)性抗原表達是很(hěn)好的研究方向。目前，一些針對實體(tǐ)瘤抗原的CARs正在進行臨床研究。但同時識别至少兩種抗原的下一代CARs的開發仍然具(jù)有(yǒu)挑戰性。
近日，北卡羅來納大學(xué)教堂山(shān)分(fēn)校的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發表了題為(wèi)：Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors 的研究論文(wén)。
該研究開發了一種新(xīn)的基于雙重靶向、分(fēn)裂共刺激信号和共享CD3ζ鏈的免疫方法。該療法專門針對神經母細胞瘤疾病模型中(zhōng)的兩種臨床相關抗原GD2和B7-H3，對植入人類神經母細胞瘤組織的小(xiǎo)鼠非常有(yǒu)效，可(kě)以實現快速和持續的抗腫瘤作(zuò)用(yòng)。此外，當腫瘤細胞中(zhōng)的抗原表達是異質(zhì)性時，雙CAR-T可(kě)防止腫瘤逃逸。
共刺激因子CD28是一種早期激活後在 T 細胞上表達的蛋白質(zhì)，而4-1BB是一種重要的共刺激蛋白，參與 T 細胞存活和記憶形成。在血液惡性腫瘤患者的臨床研究中(zhōng)，單獨靶向CD28和4-1BB已被證明是有(yǒu)效的。然而，CD28和4-1BB共刺激的組合似乎對實體(tǐ)瘤至關重要。
為(wèi)此，研究團隊使用(yòng)了兩種神經母細胞瘤細胞系，它們共表達兩種可(kě)靶向抗原，GD2和 B7-H3。研究團隊将GD2和B7-H3分(fēn)别與共刺激分(fēn)子CD28和4-1BB相結合，以制備工(gōng)程化CAR-T細胞，發現表達針對GD2和B7-H3的CAR-T細胞在體(tǐ)外可(kě)有(yǒu)效抑制這兩種腫瘤細胞，但在低劑量下不能(néng)完全根除腫瘤。同時，以第三代CAR或雙CAR形式提供的4-1BB共刺激也不會增強抑制療效。
研究團隊發現CAR-T細胞成功識别了腫瘤細胞但卻沒有(yǒu)有(yǒu)效殺傷它們，原因是CAR缺乏 CD3ζ。于是他(tā)們構建了共享CD3ζ鏈的雙CAR-T細胞。實驗結果表明，共享的CD3ζ鏈依賴于CD8α介導的二聚化，以促進雙CAR-T細胞釋放活性因子，導緻腫瘤細胞溶解。
研究團隊随後在移植了神經母細胞瘤的小(xiǎo)鼠模型上進行了實驗，以了解它們對雙CAR- T 細胞的共刺激有(yǒu)何反應。結果顯示，雙CAR-T細胞在減少患有(yǒu)大量神經母細胞瘤的小(xiǎo)鼠的癌症方面非常有(yǒu)效。同時，雙CAR-T細胞還可(kě)防止腫瘤的抗原逃逸事件發生。
綜上，該研究通過獨立激活CD28和4-1BB通路并調節CD3ζ鏈介導的信号傳導，構建了同時針對兩種抗原并提供最佳共刺激和T細胞代謝(xiè)适應度的雙CAR-T細胞。雙CAR-T細胞在體(tǐ)内應激條件下提供了強大和持續的抗腫瘤活性，并防止了腫瘤細胞因異種抗原表達而逃逸。
論文(wén)鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00244-2
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