聽起來這麽神奇的NK細胞怎麽工(gōng)作(zuò)呢(ne)？

在巡邏時，NK細胞會不斷接觸其他(tā)細胞，然後NK細胞會根據細胞表面的激活性受體(tǐ)和抑制性受體(tǐ)的信号平衡來決定是否殺死這些細胞。抑制性受體(tǐ)（Inhibitory receptors）對NK細胞的殺傷力起檢查作(zuò)用(yòng)。

大多(duō)數正常健康細胞都會表達MHC I受體(tǐ)，這會把這些細胞标記為(wèi)“自己人"。NK細胞表面的抑制性受體(tǐ)能(néng)識别同源的MHC I，所以一旦識别到，就會 "關閉 "NK細胞，阻止其殺死正常細胞。

癌細胞和被感染的細胞往往失去其MHC I，使它們可(kě)以被NK細胞判斷并且采取行動。一旦判定細胞不是“自己人”，NK細胞就會通過細胞毒性突觸釋放含有(yǒu)穿孔蛋白和顆粒酶的細胞毒顆粒，從而導緻目标細胞的裂解。

被激活後，NK細胞分(fēn)泌細胞因子（如IFNγ、TNF）和趨化因子（如MIP1α），細胞因子會作(zuò)用(yòng)于其他(tā)包括巨噬細胞和樹突狀細胞在内的免疫細胞，調節其他(tā)細胞的功能(néng)和販運，促進腫瘤微環境的炎症。這樣的特點使NK細胞能(néng)夠獨特地規避涉及MHC-I減少的免疫規避機制，一些對免疫檢查點抑制劑有(yǒu)抵抗力的腫瘤也能(néng)被NK細胞療法治療。

這給了細胞治療領域的專家們一個令人激動的想法，即基于NK細胞的免疫療法代表了一種有(yǒu)希望的補充性先天免疫療法，用(yòng)于治療對基于T細胞的免疫療法有(yǒu)抵抗力的晚期黑色素瘤患者。

黑色素瘤是一種侵襲性癌症，由于其複發的高風險和快速發展的過程，仍然是一個極大的臨床挑戰，已成為(wèi)近幾年發病率增長(cháng)最快的惡性腫瘤之一。靶向治療和免疫治療方法已經徹底改變了晚期黑色素瘤的治療，特别是針對CTLA-4和PD-1的免疫檢查點阻斷抗體(tǐ)的引入，大大改善了晚期或轉移性黑色素瘤患者的存活率。

然而，盡管取得了這些進展，半數以上的患者對檢查點阻斷療法的反應并不盡如人意。此外，即使是那些對檢查點阻斷有(yǒu)反應的患者中(zhōng)，大約仍有(yǒu)50%的患者會複發，這樣的現狀表明，目前探索出新(xīn)的替代性免疫療法仍是一種迫切的需求。

聖路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌症研究所的研究者們對于使用(yòng)NK細胞治療實體(tǐ)瘤的可(kě)能(néng)性有(yǒu)了大膽的想法，并通過實驗證明了他(tā)們的假設：記憶樣NK細胞确實對黑色素瘤反應很(hěn)好，它可(kě)以作(zuò)為(wèi)晚期黑色素瘤治療的策略之一。

研究論文(wén)

在他(tā)們的研究中(zhōng)，首先使用(yòng)質(zhì)譜儀來評估血液中(zhōng)的NK細胞，實驗者們意識到，在黑色素瘤患者中(zhōng)，患者進入轉移性黑色素瘤組織的NK細胞表現出降低的細胞毒性潛力，具(jù)體(tǐ)表現為(wèi)粒酶B（GzmB）和穿孔蛋白的表達減少。實驗者對11名(míng)晚期黑色素瘤患者和15名(míng)HD患者的血液NK細胞進行了表型比較分(fēn)析，結果表明晚期黑色素瘤患者的血液NK細胞的激活受體(tǐ)表達和細胞毒性潛力降低，也就是說患者自身的NK細胞無法有(yǒu)效對癌細胞進行攻擊。

這種缺陷可(kě)以通過采用(yòng)NK細胞療法來解決——采取增強NK細胞抗黑色素瘤活性的方法，獲得有(yǒu)效的自體(tǐ)反應。

在該實驗中(zhōng)，研究者着重研究了記憶樣（ML）NK細胞對于黑色素瘤的反應。細胞因子誘導的記憶樣（ML）分(fēn)化克服了NK細胞治療領域的許多(duō)障礙，當ML NK細胞再次遇到與之前相同的抗原時，能(néng)夠産(chǎn)生強而優于先前的應答(dá)，或炎症細胞因子的環境産(chǎn)生記憶，再次相同炎症環境就産(chǎn)生更強烈的殺傷反應，導緻針對癌症目标的更強大的細胞毒性和增強的細胞因子産(chǎn)生。

為(wèi)了解ML NK細胞反應對實體(tǐ)瘤的活性，實驗者評估了ML NK細胞響應和殺死黑色素瘤細胞的能(néng)力。NK細胞被提取，分(fēn)化，然後使用(yòng)人類黑色素瘤細胞系DM6和M14重新(xīn)刺激。

結果顯示，ML NK細胞展示了卓越的細胞因子反應，脫顆粒也很(hěn)明顯，也表現出明顯的增加和持續的細胞毒性，從而獲得消除黑色素瘤靶細胞的能(néng)力。這些結果支持ML NK細胞在體(tǐ)外控制黑色素瘤目标的能(néng)力明顯增強。

接下來實驗者進一步推進了研究，探索是否有(yǒu)可(kě)能(néng)從晚期黑色素瘤患者中(zhōng)産(chǎn)生ML NK細胞，以及它們是否能(néng)夠控制自體(tǐ)黑色素瘤目标。如圖所述，首先對晚期黑色素瘤患者的外周血單核細胞進行刺激，并将其NK細胞分(fēn)化為(wèi)ML NK細胞。從轉移病竈中(zhōng)産(chǎn)生的自體(tǐ)原發性黑色素瘤細胞被用(yòng)作(zuò)功能(néng)試驗的目标。

當用(yòng)自體(tǐ)黑色素瘤靶點重新(xīn)刺激時，與對照組的普通NK細胞相比，ML NK細胞表現出細胞因子IFNγ産(chǎn)量明顯增加，且來自晚期黑色素瘤患者的ML NK細胞對自體(tǐ)黑色素瘤細胞的特異性殺傷也有(yǒu)明顯增加。這些數據表明，從晚期黑色素瘤患者分(fēn)化出來的ML NK細胞表現出更強的控制自體(tǐ)腫瘤的能(néng)力。

在實驗的最後部分(fēn)，使用(yòng)人類異種移植模型到免疫缺陷的鼠體(tǐ)内，評估人類ML NK細胞控制黑色素瘤目标的能(néng)力。給小(xiǎo)鼠注射1×105個DM6-RhoC-Luc細胞，1天後小(xiǎo)鼠接受一次5×106個對照NK細胞或ML NK細胞（腹腔注射）。每周通過發光成像監測黑色素瘤的負荷。

與未經處理(lǐ)的小(xiǎo)鼠相比，接受對照NK細胞的小(xiǎo)鼠能(néng)夠顯著控制黑色素瘤的腫瘤負荷，且相比之下，采用(yòng)單劑量ML NK細胞轉移的小(xiǎo)鼠在體(tǐ)内控制黑色素瘤細胞的能(néng)力明顯更強，腫瘤負荷在實驗期間得到控制。許多(duō)小(xiǎo)鼠的腫瘤縮小(xiǎo)到幾乎無法檢測到的程度，且在大多(duō)數情況下，ML NK細胞都阻止了腫瘤的複發。

無獨有(yǒu)偶，根據NK細胞在人體(tǐ)試驗的結果顯示的數據，同樣值得期待。在今年4月的AACR會議上，Affimed公(gōng)司公(gōng)布了其臍帶血源性自然殺傷細胞療法的1/2期臨床試驗數據：在最高劑量水平治療的24例CD30陽性淋巴瘤患者中(zhōng)，客觀緩解率（ORR）高達100%，其中(zhōng)完全緩解率（CR）達到了70.8%。

注：客觀緩解率（ORR）是指腫瘤體(tǐ)積縮小(xiǎo)達到預先規定值，并能(néng)維持最低時限要求的患者比例，ORR越高說明使用(yòng)該治療方法達到腫瘤縮小(xiǎo)的患者越多(duō)。

綜上，越來越多(duō)的數據表明，NK細胞療法給我們指明了一個新(xīn)的方向，是近年來是免疫療法中(zhōng)的一個新(xīn)突破。NK細胞的活性、識别腫瘤細胞的能(néng)力都代表着這一療法的潛力，能(néng)夠通過多(duō)種機制發揮抗腫瘤作(zuò)用(yòng)，讓腫瘤患者體(tǐ)内擁有(yǒu)更多(duō)的NK細胞或者人為(wèi)增強NK細胞的功能(néng)，抑制腫瘤生長(cháng)，甚至更進一步，預防腫瘤。

細胞治療正在完全轉變人與疾病的關系，指引我們走向一個更健康、更長(cháng)壽、活得更自在的未來。

來源 |  網絡

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