在微觀的尺度下，人體(tǐ)就像是一個沒有(yǒu)硝煙的戰場，除了細菌、病毒這些外來入侵者，還有(yǒu)來己方陣營的“叛徒”——癌細胞。衆所周知，癌症是基因突變導緻的，但并不意味着隻要發生了基因突變就會得癌症，這歸功于腫瘤免疫監視的存在。
自20世紀50年代末免疫監視理(lǐ)論提出以來，免疫系統在限制腫瘤發生中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)已被廣泛接受。這一理(lǐ)論的核心是腫瘤細胞由于基因突變而産(chǎn)生了非自身抗原，從而引發免疫反應，因此，免疫系統可(kě)以在臨床表型出現之前不斷識别和清除這些癌前細胞。
然而，這一理(lǐ)論無法解釋為(wèi)什麽腫瘤仍然能(néng)夠在免疫系統功能(néng)健全的人身上發生發展，也就是這些腫瘤為(wèi)何會從免疫監視中(zhōng)逃逸。
癌症免疫編輯理(lǐ)論則認為(wèi)，免疫系統和腫瘤細胞之間的相互作(zuò)用(yòng)是一個動态過程，不僅涉及腫瘤預防，而且還塑造了發展中(zhōng)的腫瘤的免疫原性。具(jù)體(tǐ)來說，識别腫瘤抗原的T細胞介導免疫清除的過程中(zhōng)，免疫系統通過影響腫瘤微環境或者引起腫瘤細胞自身改變，誘導形成了免疫原性較低的腫瘤細胞亞群。低免疫原性的腫瘤細胞是導緻免疫監測和免疫治療最終失敗的根本原因。
盡管這一理(lǐ)論為(wèi)腫瘤免疫逃逸提供了有(yǒu)說服力的解釋，但關于早期或原始緻瘤細胞發生免疫逃逸的原因仍然不清楚。例如，在免疫系統施加選擇性壓力之前，早期緻瘤細胞在腫瘤抗原表達上是否具(jù)有(yǒu)内在異質(zhì)性？是什麽機制決定和調控它們的抗原表達水平？

2022年2月3日，中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院基礎醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團隊（助理(lǐ)研究員呂家迪和博士後周雅博為(wèi)論文(wén)共同第一作(zuò)者）在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發表了題為(wèi)：Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells 的研究論文(wén)。

該研究揭示了早期腫瘤幹細胞躲避免疫監視的謎團，由此從源頭上解釋了，為(wèi)什麽有(yǒu)的人不抽煙、不喝(hē)酒且生活作(zuò)息均衡但最終還是患上癌症，而有(yǒu)的人抽煙、喝(hē)酒、熬夜卻沒有(yǒu)患上癌症——他(tā)們的體(tǐ)内都會不可(kě)避免地出現腫瘤細胞，但隻有(yǒu)一小(xiǎo)部分(fēn)腫瘤細胞會能(néng)夠逃逸腫瘤免疫監視，最終發展為(wèi)癌症。而這些細胞的不同逃逸腫瘤免疫監視的能(néng)力，是由CSDE1基因的差異表觀遺傳修飾和随後的差異表達所決定的。
該研究揭示了腫瘤免疫逃逸的新(xīn)機制，對于腫瘤的早期預防和免疫治療預後具(jù)有(yǒu)重要幫助，也為(wèi)發展下一代腫瘤免疫治療指明了新(xīn)的方向。

黃波教授

黃波，北京協和學(xué)者特聘教授，中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院基礎醫(yī)學(xué)研究所副所長(cháng)。國(guó)家傑出青年科(kē)學(xué)基金獲得者，教育部“長(cháng)江學(xué)者”特聘教授，國(guó)家“百千萬工(gōng)程”領軍人才。黃波教授緻力于研究腫瘤免疫、腫瘤免疫治療、生物(wù)機械力學(xué)、腫瘤休眠、腫瘤代謝(xiè)等前沿醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)問題，在腫瘤免疫逃逸、T細胞耗竭及新(xīn)型腫瘤免疫療法等領域取得一系列原創性成果。

免疫系統與腫瘤細胞的博弈是高度動态的，即免疫系統在不斷識别和清除腫瘤細胞的同時，腫瘤細胞也會通過幹預識别進行免疫逃逸。打個比方，免疫系統和癌細胞就像是在玩“捉迷藏”，免疫監視成功與否不僅僅取決于免疫系統的偵察能(néng)力，還取決于腫瘤細胞的反偵察能(néng)力。
在人體(tǐ)内，DNA突變是時刻發生的，但隻有(yǒu)在極少數情況下，DNA突變才會導緻正常細胞轉化為(wèi)腫瘤細胞。然而，即便如此，這些腫瘤細胞也不等同于腫瘤，在人群中(zhōng)隻有(yǒu)極少數個體(tǐ)的腫瘤細胞最終發展成為(wèi)有(yǒu)臨床症狀的腫瘤，即人們常說的“得了腫瘤”。那麽，同樣是惡性轉化的腫瘤細胞，為(wèi)什麽有(yǒu)的會長(cháng)成腫瘤，而有(yǒu)的有(yǒu)不會長(cháng)成腫瘤呢(ne)？
這些最終會長(cháng)成腫瘤的極少數的腫瘤細胞，被稱為(wèi)腫瘤幹細胞（Cancer stem cells，CSCs），它可(kě)以逃避免疫監視而作(zuò)為(wèi)腫瘤發生的原始緻瘤細胞，是腫瘤發生的根源。遺憾的是，由于長(cháng)期以來缺乏研究腫瘤幹細胞與免疫系統相互作(zuò)用(yòng)的代表性的體(tǐ)内外模型，腫瘤幹細胞發生免疫逃逸的根本性問題仍未闡述清楚。
在這項最新(xīn)研究中(zhōng)，黃波團隊基于生物(wù)機械力學(xué)理(lǐ)論建立了軟三維纖維蛋白凝膠（Soft 3D fibrin gel）培養系統，并利用(yòng)此系統在體(tǐ)外篩選、富集并擴增腫瘤幹細胞，從而獲得由單個腫瘤幹細胞生成的腫瘤模型。
通過3D纖維蛋白凝膠培養系統獲得由單個腫瘤幹性細胞生成的腫瘤模型
研究團隊将這類3D培養細胞稱為(wèi)腫瘤再生細胞（Tumor-repopulating cells，TRCs），并通過TRCs在免疫缺陷或免疫正常的小(xiǎo)鼠中(zhōng)形成腫瘤，以此研究腫瘤微環境對腫瘤幹細胞的特性的影響。
有(yǒu)趣的是，腫瘤幹細胞的形成不僅受到化學(xué)信号的影響，而且還受到生物(wù)機械力信号的調控。既往研究也表明，腫瘤微環境中(zhōng)生物(wù)機械力在調控腫瘤幹細胞的形成及維持其幹性方面起着至關重要的作(zuò)用(yòng)，但尚未清楚其對免疫逃逸有(yǒu)何影響。

不同的腫瘤幹性細胞具(jù)有(yǒu)不同的免疫逃逸能(néng)力
黃波團隊發現，腫瘤微環境的生物(wù)機械力影響了TRCs中(zhōng)一種名(míng)為(wèi)CSDE1的基因的表達，并顯示出幹擾素反應性下降及抗原呈遞功能(néng)減弱的特性。此外，敲除CSDE1的腫瘤幹性細胞隻能(néng)在免疫缺陷小(xiǎo)鼠體(tǐ)内成瘤，而無法在免疫正常小(xiǎo)鼠中(zhōng)成瘤。這意味着CSDE1很(hěn)可(kě)能(néng)在腫瘤免疫逃逸中(zhōng)發揮着重要作(zuò)用(yòng)。

CSDE1調節免疫監視
進一步研究顯示，腫瘤微環境的機械力信号通過SMYD3（一種參與癌細胞增殖的組蛋白甲基轉移酶）表觀遺傳修飾調控CSDE1，高表達CSDE1的腫瘤幹細胞可(kě)以通過穩定T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的mRNA進而上調其表達量，而TCPTP識别磷酸化的酪氨酸位點，從而使轉錄激活因子1（STAT1）去磷酸化而失活。
值得注意的是，活化的STAT1是啓動抗腫瘤免疫的關鍵信号，促進腫瘤細胞高表達腫瘤抗原，增強CD8+T細胞的識别和殺傷作(zuò)用(yòng)。因此，一旦STAT1去磷酸化失活，腫瘤幹細胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型，進而逃避免疫攻擊，最終發展成為(wèi)具(jù)有(yǒu)臨床症狀的腫瘤。

CSDE1通過抑制STAT1的磷酸化來促進逃避免疫識别
總的來說，這項研究證明了，腫瘤抗原異質(zhì)性腫瘤細胞的固有(yǒu)特征，在腫瘤發生極早期就已經存在，由表觀遺傳改變引起：機械力信号→SMYD3→CSDE1上調→TCPTP上調→STAT1去磷酸化失活→腫瘤幹細胞成瘤。
黃波團隊從生物(wù)物(wù)理(lǐ)力學(xué)角度揭示了腫瘤免疫逃逸的新(xīn)機制，為(wèi)開發新(xīn)的腫瘤免疫治療及生物(wù)治療策略提供理(lǐ)論基礎，對于腫瘤的早期預防和免疫治療預後具(jù)有(yǒu)重要作(zuò)用(yòng)。
中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院基礎醫(yī)學(xué)研究所助理(lǐ)研究員呂家迪和博士後周雅博為(wèi)論文(wén)共同第一作(zuò)者，中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院基礎醫(yī)學(xué)研究所黃波教授為(wèi)論文(wén)通訊作(zuò)者。

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