朋友們，心動的感覺又(yòu)回來了！

近日，由瑞士巴塞爾大學(xué)Sebastian Hiller、洛桑大學(xué)Petr Broz和德(dé)國(guó)斯圖加特大學(xué)Kristyna Pluhackova領銜的研究團隊[1]，以及由美國(guó)基因泰克公(gōng)司Vishva M. Dixit和Nobuhiko Kayagaki領銜的研究團隊[2]，在頂級期刊《自然》上發表的兩篇研究論文(wén)，讓我心潮澎湃。

簡單來說，Hiller團隊借助于高分(fēn)辨率的成像技(jì )術，解析了膜蛋白NINJ1調節細胞破裂的全過程：當細胞發出程序性死亡的信号之後，NINJ1被激活并在細胞膜表面聚集，形成類似“拉鏈”的聚合物(wù)，像拉開拉鏈一樣打開細胞膜，導緻細胞裂解[1]。而Dixit團隊則發現，用(yòng)單抗阻斷NINJ1的聚集，可(kě)以抑制細胞膜的破裂，保護組織免受損傷[2]。

這兩個研究再次證實，細胞程序性死亡導緻的細胞破裂，不是被滲透壓的變化脹破的，而是細胞用(yòng)NINJ1自主切割細胞膜，導緻細胞解體(tǐ)。毫無疑問，這一發現有(yǒu)重大價值。因為(wèi)癌細胞對死亡有(yǒu)抗性，而神經退行性疾病等又(yòu)是細胞死亡導緻的，因此這一發現有(yǒu)望給這些疾病的治療帶來革命性的變化。

在我看來，這兩篇論文(wén)是理(lǐ)解細胞死亡的新(xīn)裏程碑，讓我們對細胞的程序性死亡有(yǒu)了颠覆性的認知，我們的教科(kē)書也會因此改寫。

Hiller團隊論文(wén)首頁(yè)截圖

事情還得從2021年開始說起。

那一年的1月20日，Dixit和Kayagaki領銜的團隊在《自然》發表了一項重要研究成果[3]。

他(tā)們為(wèi)了找到細胞膜破裂的機制，開展了大規模的遺傳學(xué)篩選，最後找到了一個大小(xiǎo)為(wèi)16kDa的雙重跨膜蛋白NINJ1。他(tā)們發現，隻要敲除編碼NINJ1的基因，巨噬細胞響應焦亡、壞死和凋亡的細胞破裂就會受損，即使細胞已經死了，但是就是不破。也就是說，細胞死亡時細胞膜的裂解是受細胞控制的一個自主過程。

正常情況下，雙重跨膜的NINJ1蛋白

他(tā)們這項開創新(xīn)研究成果颠覆了“細胞死亡相關的細胞膜裂解是被動過程”這一普遍認知。不過，當時他(tā)們并不知道NINJ1是如何調節細胞膜裂解的，對NINJ1介導的細胞膜裂解的生理(lǐ)功能(néng)也缺乏認知。今天我們要介紹的這兩個研究，就分(fēn)别解決了上述兩個問題。

咱們先來看看Hiller、Broz和Pluhackova團隊的研究成果。

借助于超分(fēn)辨率顯微鏡，Hiller和他(tā)的同事們發現，對于已經下達程序性死亡信号的細胞而言，NINJ1會被激活并結合在一起，将原本擺在細胞膜外的兩個α螺旋（α1和α2）插入細胞膜内，随後周邊的NINJ1會結合上來，形成更大的聚集體(tǐ)。

NINJ1的聚集

在大約10%的細胞中(zhōng)，Hiller團隊觀察到長(cháng)達幾微米的NINJ1細絲（有(yǒu)單絲，也有(yǒu)雙絲，雙絲打開是環狀），它們連接着較大的NINJ1聚集體(tǐ)。

超分(fēn)辨率顯微鏡下看到的NINJ1聚集體(tǐ)（左圖：NINJ1絲，右圖：雙絲打開後成的環）

至于NINJ1聚集體(tǐ)成究竟是如何打開細胞膜的，Hiller團隊從NINJ1聚集體(tǐ)的極性解開了謎團。

他(tā)們發現，NINJ1聚集體(tǐ)的兩個面極性不同，一面是親水的（α1和α2螺旋這面），一面是疏水的（α3和α4螺旋那邊），這恰好是典型成孔蛋白的特性。

NINJ1聚集體(tǐ)極性的分(fēn)析

在體(tǐ)外的研究中(zhōng)，Hiller團隊将45個完整的NINJ1連在一起，組成一個圓環，發現它們能(néng)持久地維持成一個小(xiǎo)孔。

完整NINJ1組成的環可(kě)以持續打開

而一旦删除NINJ1的α1和α2螺旋，在短短的幾十微秒(miǎo)之内，原本打開的圓環就完全關閉了。

失去α1和α2螺旋後，NINJ1環迅速閉合

基于以上研究數據，Hiller團隊認為(wèi)，α1螺旋既能(néng)穩定NINJ1絲，又(yòu)能(néng)賦予其可(kě)塑性，在細胞膜成孔的過程中(zhōng)發揮着至關重要的作(zuò)用(yòng)。而且，NINJ1單絲和NINJ1雙絲（環）都可(kě)以破壞細胞膜，雙絲打開細胞膜的方式與拉鏈類似。

在Dixit等人的研究中(zhōng)，他(tā)們開發了一個名(míng)為(wèi)D1的強效抗NINJ1抗體(tǐ)。研究發現，D1能(néng)抑制NINJ1聚集成絲，抑制細胞在焦亡和凋亡的情況下破裂，保護相應的組織免受損傷。

機制示意圖

總的來說，這兩個研究再次證實，細胞程序死亡相關的細胞膜裂解不是一個被動的過程，而是受細胞自身調控的自主過程。細胞在下達死亡命令之後，NINJ1被激活聚集成絲，導緻細胞膜表面形成長(cháng)達數百納米到幾微米的缺口，最終導緻細胞膜裂解。

用(yòng)Hiller團隊論文(wén)一作(zuò)Morris Degen的話來說：“這種方式将細胞膜一塊一塊地劈開，直到細胞完全瓦解”[4]。

至于這一系列研究的意義，在文(wén)章的開頭，我已經提到過。癌細胞對死亡的抗性是否與NINJ1有(yǒu)關？如果有(yǒu)，是否可(kě)以以NINJ1為(wèi)突破口，找到殺死癌細胞的新(xīn)方法？此外，神經退行性疾病、心血管疾病等很(hěn)多(duō)疾病，因細胞死亡而起，因此，圍繞NINJ1或能(néng)找到阻止細胞死亡，防止組織損傷的新(xīn)療法。

總之，這三個研究打開了一扇新(xīn)大門，或許會給很(hěn)多(duō)疾病帶來新(xīn)的治療方向。

一切才剛剛開始，讓我們拭目以待。

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