《自然》雙重磅:改寫教科(kē)書!科(kē)學(xué)家首次看清細胞程序性死亡過程,竟是細胞自主将細胞膜切塊導緻細胞裂解丨科(kē)學(xué)大發現

朋友們,心動的感覺又(yòu)回來了!

近日,由瑞士巴塞爾大學(xué)Sebastian Hiller、洛桑大學(xué)Petr Broz和德(dé)國(guó)斯圖加特大學(xué)Kristyna Pluhackova領銜的研究團隊[1],以及由美國(guó)基因泰克公(gōng)司Vishva M. Dixit和Nobuhiko Kayagaki領銜的研究團隊[2],在頂級期刊《自然》上發表的兩篇研究論文(wén),讓我心潮澎湃。

簡單來說,Hiller團隊借助于高分(fēn)辨率的成像技(jì )術,解析了膜蛋白NINJ1調節細胞破裂的全過程:當細胞發出程序性死亡的信号之後,NINJ1被激活并在細胞膜表面聚集,形成類似“拉鏈”的聚合物(wù),像拉開拉鏈一樣打開細胞膜,導緻細胞裂解[1]。而Dixit團隊則發現,用(yòng)單抗阻斷NINJ1的聚集,可(kě)以抑制細胞膜的破裂,保護組織免受損傷[2]。

這兩個研究再次證實,細胞程序性死亡導緻的細胞破裂,不是被滲透壓的變化脹破的,而是細胞用(yòng)NINJ1自主切割細胞膜,導緻細胞解體(tǐ)。毫無疑問,這一發現有(yǒu)重大價值。因為(wèi)癌細胞對死亡有(yǒu)抗性,而神經退行性疾病等又(yòu)是細胞死亡導緻的,因此這一發現有(yǒu)望給這些疾病的治療帶來革命性的變化。

在我看來,這兩篇論文(wén)是理(lǐ)解細胞死亡的新(xīn)裏程碑,讓我們對細胞的程序性死亡有(yǒu)了颠覆性的認知,我們的教科(kē)書也會因此改寫

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Hiller團隊論文(wén)首頁(yè)截圖

事情還得從2021年開始說起。

那一年的1月20日,Dixit和Kayagaki領銜的團隊在《自然》發表了一項重要研究成果[3]。

他(tā)們為(wèi)了找到細胞膜破裂的機制,開展了大規模的遺傳學(xué)篩選,最後找到了一個大小(xiǎo)為(wèi)16kDa的雙重跨膜蛋白NINJ1。他(tā)們發現,隻要敲除編碼NINJ1的基因,巨噬細胞響應焦亡、壞死和凋亡的細胞破裂就會受損,即使細胞已經死了,但是就是不破。也就是說,細胞死亡時細胞膜的裂解是受細胞控制的一個自主過程。

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正常情況下,雙重跨膜的NINJ1蛋白

他(tā)們這項開創新(xīn)研究成果颠覆了“細胞死亡相關的細胞膜裂解是被動過程”這一普遍認知。不過,當時他(tā)們并不知道NINJ1是如何調節細胞膜裂解的,對NINJ1介導的細胞膜裂解的生理(lǐ)功能(néng)也缺乏認知。今天我們要介紹的這兩個研究,就分(fēn)别解決了上述兩個問題。

咱們先來看看Hiller、Broz和Pluhackova團隊的研究成果。

借助于超分(fēn)辨率顯微鏡,Hiller和他(tā)的同事們發現,對于已經下達程序性死亡信号的細胞而言,NINJ1會被激活并結合在一起,将原本擺在細胞膜外的兩個α螺旋(α1和α2)插入細胞膜内,随後周邊的NINJ1會結合上來,形成更大的聚集體(tǐ)

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NINJ1的聚集

在大約10%的細胞中(zhōng),Hiller團隊觀察到長(cháng)達幾微米的NINJ1細絲(有(yǒu)單絲,也有(yǒu)雙絲,雙絲打開是環狀),它們連接着較大的NINJ1聚集體(tǐ)。

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超分(fēn)辨率顯微鏡下看到的NINJ1聚集體(tǐ)(左圖:NINJ1絲,右圖:雙絲打開後成的環)

至于NINJ1聚集體(tǐ)成究竟是如何打開細胞膜的,Hiller團隊從NINJ1聚集體(tǐ)的極性解開了謎團。

他(tā)們發現,NINJ1聚集體(tǐ)的兩個面極性不同,一面是親水的(α1和α2螺旋這面),一面是疏水的(α3和α4螺旋那邊),這恰好是典型成孔蛋白的特性

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NINJ1聚集體(tǐ)極性的分(fēn)析

在體(tǐ)外的研究中(zhōng),Hiller團隊将45個完整的NINJ1連在一起,組成一個圓環,發現它們能(néng)持久地維持成一個小(xiǎo)孔

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完整NINJ1組成的環可(kě)以持續打開

而一旦删除NINJ1的α1和α2螺旋,在短短的幾十微秒(miǎo)之内,原本打開的圓環就完全關閉了。

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失去α1和α2螺旋後,NINJ1環迅速閉合

基于以上研究數據,Hiller團隊認為(wèi),α1螺旋既能(néng)穩定NINJ1絲,又(yòu)能(néng)賦予其可(kě)塑性,在細胞膜成孔的過程中(zhōng)發揮着至關重要的作(zuò)用(yòng)。而且,NINJ1單絲和NINJ1雙絲(環)都可(kě)以破壞細胞膜,雙絲打開細胞膜的方式與拉鏈類似。

在Dixit等人的研究中(zhōng),他(tā)們開發了一個名(míng)為(wèi)D1的強效抗NINJ1抗體(tǐ)。研究發現,D1能(néng)抑制NINJ1聚集成絲,抑制細胞在焦亡和凋亡的情況下破裂,保護相應的組織免受損傷

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機制示意圖

總的來說,這兩個研究再次證實,細胞程序死亡相關的細胞膜裂解不是一個被動的過程,而是受細胞自身調控的自主過程。細胞在下達死亡命令之後,NINJ1被激活聚集成絲,導緻細胞膜表面形成長(cháng)達數百納米到幾微米的缺口,最終導緻細胞膜裂解。

用(yòng)Hiller團隊論文(wén)一作(zuò)Morris Degen的話來說:“這種方式将細胞膜一塊一塊地劈開,直到細胞完全瓦解”[4]。

至于這一系列研究的意義,在文(wén)章的開頭,我已經提到過。癌細胞對死亡的抗性是否與NINJ1有(yǒu)關?如果有(yǒu),是否可(kě)以以NINJ1為(wèi)突破口,找到殺死癌細胞的新(xīn)方法?此外,神經退行性疾病、心血管疾病等很(hěn)多(duō)疾病,因細胞死亡而起,因此,圍繞NINJ1或能(néng)找到阻止細胞死亡,防止組織損傷的新(xīn)療法。

總之,這三個研究打開了一扇新(xīn)大門,或許會給很(hěn)多(duō)疾病帶來新(xīn)的治療方向。

一切才剛剛開始,讓我們拭目以待。

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