在第83屆美國(guó)糖尿病協會科(kē)學(xué)年會（2023ADA）上，多(duō)項研究對GKA類藥物(wù)的機制及獲益進行了深入探索。在2型糖尿病（T2DM）治療史上，每一種全新(xīn)品類降糖藥的誕生都意味着人類朝着戰勝糖尿病的方向又(yòu)邁進了一步。GKA通過改善機體(tǐ)對血糖穩态的自主調節能(néng)力來發揮調糖作(zuò)用(yòng)，為(wèi)臨床進一步改善T2DM管理(lǐ)提供了全新(xīn)手段。多(duō)格列艾汀是在中(zhōng)國(guó)獲批的全球首個GKA類藥物(wù)，其最新(xīn)研究進展如何？讓我們跟随南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院朱大龍教授的精(jīng)彩點評，來一睹GKA在ADA國(guó)際舞台上的表現吧！

GKA作(zuò)為(wèi)全新(xīn)的一類口服降糖藥，Ⅲ期臨床試驗（SEED研究和DAWN研究）已證實其在T2DM中(zhōng)作(zuò)為(wèi)單藥或與二甲雙胍聯合治療的有(yǒu)效性和安(ān)全性，但對于這類藥物(wù)的具(jù)體(tǐ)機制及更多(duō)可(kě)能(néng)獲益仍有(yǒu)待進一步闡明。本次ADA年會報道的GKA新(xīn)進展主要聚焦于基礎研究，有(yǒu)助于我們更深入了解GKA改善葡萄糖穩态的作(zuò)用(yòng)特點，并為(wèi)臨床治療糖尿病提供更多(duō)啓發。

自葡萄糖激酶（GK）被發現以來的60年間，以GK為(wèi)靶點的新(xīn)藥研發之路漫長(cháng)而艱辛。迄今為(wèi)止，多(duō)格列艾汀是首個也是唯一獲批用(yòng)于治療T2DM的GKA類藥物(wù)，這是由多(duō)種因素共同決定的，其中(zhōng)藥物(wù)本身的藥理(lǐ)學(xué)特點非常關鍵。2023ADA會議上報道的一項新(xīn)研究對比探索了多(duō)格列艾汀與其他(tā)GKA類藥物(wù)的作(zuò)用(yòng)特點，對我們理(lǐ)解不同GKA之間的差異提供了很(hěn)好的解釋。酶動力學(xué)研究結果顯示，多(duō)格列艾汀對GK具(jù)有(yǒu)适度親和力，激活GK的作(zuò)用(yòng)呈葡萄糖濃度依賴性，這使其能(néng)保持對高血糖水平的敏感性，修複T2DM患者受損的葡萄糖刺激的胰島素分(fēn)泌（GSIS），改善血糖水平的同時，避免明顯的低血糖事件發生。

2023ADA會議報道的另兩項研究則在糖尿病動物(wù)模型中(zhōng)探索了GKA的更多(duō)潛在作(zuò)用(yòng)。結果顯示，多(duō)格列艾汀可(kě)增加GK表達，改善高脂飲食誘導的糖尿病小(xiǎo)鼠GSIS功能(néng)缺陷，其在停藥後較長(cháng)時間内仍能(néng)維持GSIS正常化，這有(yǒu)助于進一步理(lǐ)解多(duō)格列艾汀調節葡萄糖穩态的獨特作(zuò)用(yòng)機制及其在糖尿病管理(lǐ)中(zhōng)發揮的積極作(zuò)用(yòng)。此外，多(duō)格列艾汀在調節葡萄糖穩态的同時，還可(kě)能(néng)具(jù)有(yǒu)預防與高血糖相關的認知功能(néng)損害的潛力，這為(wèi)今後探索GKA的更多(duō)臨床價值提供了新(xīn)的線(xiàn)索與思路。

“據估計，目前中(zhōng)國(guó)有(yǒu)1.4億糖尿病患者。多(duō)格列艾汀作(zuò)為(wèi)一種新(xīn)的治療手段，對于實現‘健康中(zhōng)國(guó)2030’中(zhōng)的2型糖尿病患者血糖達标計劃應該有(yǒu)所幫助”。
速覽多(duō)格列艾汀研究新(xīn)進展

多(duō)格列艾汀恢複T2DM患者胰島的葡萄糖感知（293-LB）

GK被視為(wèi)T2DM治療的新(xīn)靶點，然而，迄今為(wèi)止，能(néng)獲得臨床成功的GKA類藥物(wù)非常有(yǒu)限，例如MK-0941在臨床試驗中(zhōng)表現出明顯低血糖和其他(tā)嚴重不良作(zuò)用(yòng)。多(duō)格列艾汀為(wèi)何能(néng)成為(wèi)首個獲批用(yòng)于治療T2DM的GKA類藥物(wù)，其對GK的作(zuò)用(yòng)特點有(yǒu)何過人之處？2023ADA會議上報道的一項研究比較了多(duō)格列艾汀與其他(tā)GKA（包括MK-0941）對T2DM供體(tǐ)胰島中(zhōng)GK的酶動力學(xué)特征以及胰島功能(néng)的影響[1]。

研究對來自8例T2DM供體(tǐ)和38例對照者的胰島進行胰島素分(fēn)泌評估。采用(yòng)靜态和動态糖刺激來評估葡萄糖刺激的胰島素分(fēn)泌（GSIS）。結果發現，MK-0941即使在非常低的葡萄糖濃度下也能(néng)激活GK，誘導胰島素快速且短暫的分(fēn)泌高峰，但在高葡萄糖濃度下胰島素分(fēn)泌反應減弱。與此不同的是，多(duō)格列艾汀激活GK的作(zuò)用(yòng)呈葡萄糖濃度依賴性，從而能(néng)保持對高血糖的靈敏度。與對照組相比，T2DM供體(tǐ)胰島在高葡萄糖和3-異丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX）刺激下的GSIS阈值右移和/或GSIS最大速率（Vmax）降低，而多(duō)格列艾汀可(kě)恢複GSIS阈值和Vmax（圖1）。

圖1. 多(duō)格列艾汀恢複GSIS阈值和總體(tǐ)胰島素分(fēn)泌

該研究結果可(kě)解釋為(wèi)何MK-0941會導緻低血糖，而多(duō)格列艾汀在改善T2DM患者血糖水平的同時，不會出現明顯低血糖的副作(zuò)用(yòng)。多(duō)格列艾汀能(néng)成功進入臨床，歸功于其激活GK的獨特作(zuò)用(yòng)特點，可(kě)幫助恢複T2DM胰島β細胞對葡萄糖的敏感性，從而使GSIS正常化。

多(duō)格列艾汀改善高脂飲食誘導的糖尿病小(xiǎo)鼠GSIS功能(néng)缺陷（297-LB）

2023ADA會議上報道的一項研究在高脂飲食（HFD）誘導的肥胖糖尿病小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)，評估多(duō)格列艾汀治療對胰島功能(néng)的影響[2]。結果顯示，與正常小(xiǎo)鼠相比，HFD誘導的糖尿病小(xiǎo)鼠（安(ān)慰劑治療）胰島GSIS受損，最大胰島素分(fēn)泌降低約40%。而接受多(duō)格列艾汀治療的糖尿病小(xiǎo)鼠在停藥後第10、18和38天，GSIS可(kě)完全恢複至正常胰島水平，但在停藥48天後回到受損狀态。研究還發現，HFD誘導的糖尿病小(xiǎo)鼠GK基因表達降低，肝糖原代謝(xiè)受損，而多(duō)格列艾汀可(kě)增加GK基因表達，恢複胰島功能(néng)和肝髒對胰島素的敏感性，改善肝糖原代謝(xiè)。

該研究提示，在HFD誘導的糖尿病小(xiǎo)鼠中(zhōng)，受損的GSIS是可(kě)逆的，經過多(duō)格列艾汀治療後，即使停藥較長(cháng)時間，甚至在持續高脂飲食的情況下，GSIS也能(néng)完全被修複。可(kě)能(néng)的機制解釋為(wèi)多(duō)格列艾汀短期治療即可(kě)增加各個核心調糖靶器官的GK基因表達，從而增強葡萄糖穩态自主調節能(néng)力，包括改善腸道GLP-1分(fēn)泌、修複胰島功能(néng)和增加肝髒胰島素敏感性等（圖2）。

圖2. 多(duō)格列艾汀作(zuò)用(yòng)機制

T2DM動物(wù)模型中(zhōng)，多(duō)格列艾汀調節葡萄糖穩态并預防認知功能(néng)損害（247-LB）

Goto-Kakizaki（GK）大鼠是非肥胖自發性T2DM模型，随年齡增長(cháng)在出現高血糖同時伴有(yǒu)認知功能(néng)下降，但相關機制并不清楚。2023ADA會議上報道的一項研究旨在T2DM動物(wù)模型中(zhōng)闡明高血糖與認知功能(néng)損害之間的潛在關系，并探索在GK大鼠幼齡時開始給予多(duō)格列艾汀能(néng)否預防高血糖及認知功能(néng)[3]。

結果顯示，GK大鼠的空腹血糖水平随年齡增長(cháng)而逐漸升高，高血糖可(kě)能(néng)通過影響大腦胰島素信号通路以及下調關鍵突觸蛋白的表達來減少葡萄糖攝取，從而導緻認知功能(néng)下降。在GK大鼠幼齡時開始持續給予低劑量多(duō)格列艾汀，可(kě)預防GK大鼠成年期出現空腹血糖水平升高和認知功能(néng)損害（具(jù)體(tǐ)表現為(wèi)水迷宮實驗的空間記憶受損，圖3）。這可(kě)能(néng)與多(duō)格列艾汀治療有(yǒu)助于調節葡萄糖穩态，可(kě)預防GK大鼠大腦中(zhōng)胰島素受體(tǐ)和葡萄糖轉運蛋白的下調有(yǒu)關。

圖3. 多(duō)格列艾汀預防GK大鼠出現記憶能(néng)力下降

 

1.Doliba NM, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Restores Glucose-Sensing in Type 2 Diabetic Human Islets. Presented at ADA2023. 293-LB.

2.Han D, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Repairs Defective Islet Function in High-Fat Diet-Induced Diabetic Mice. Presented at ADA2023. 297-LB.

3.Ni J, et al. Link between Hyperglycemia and Cognitive Deficits in T2DM Animal Model-Dorzagliatin prevents hyperglycemia and cognitive dificits. Presented at ADA2023. 247-LB.

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多(duō)格列艾汀片（華堂甯®）簡短處方信息

【藥品名(míng)稱】
通用(yòng)名(míng)稱：多(duō)格列艾汀片
商(shāng)品名(míng)稱：華堂甯®
英文(wén)名(míng)稱：Dorzagliatin Tablets
【成份】本品主要成份為(wèi)多(duō)格列艾汀
【适應症】本品适用(yòng)于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥：本品單藥可(kě)配合飲食控制和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯用(yòng)：在單獨使用(yòng)鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，本品可(kě)與鹽酸二甲雙胍聯用(yòng)。配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用(yòng)限制：本品不适用(yòng)于治療1型糖尿病、糖尿病酮症酸中(zhōng)毒或高血糖高滲狀态。
【用(yòng)法用(yòng)量】本品推薦劑量為(wèi)75 mg，每日兩次，早餐前和晚餐前1小(xiǎo)時内任何時間服用(yòng)。詳見說明書。
【不良反應】與本品有(yǒu)關的發生率≥0.5%的不良反應主要有(yǒu)：丙氨酸氨基轉移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），轉氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰轉移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂異常（0.5%）。詳見說明書。
【禁忌】對本品中(zhōng)任何成份有(yǒu)過敏者禁用(yòng)。
【注意事項】
本品臨床試驗中(zhōng)未見藥物(wù)引發肝損傷事件發生。部分(fēn)患者使用(yòng)本品後可(kě)能(néng)會出現丙氨酸氨基轉移酶和/或天門冬氨酸氨基轉移酶的輕度上升，但多(duō)數為(wèi)一過性。詳見說明書。
部分(fēn)患者可(kě)能(néng)會出現甘油三酯輕度上升，但不随治療時間的延長(cháng)而進一步升高。詳見說明書。
本品在臨床試驗中(zhōng)發生與治療相關的高血壓不良反應發生率低（安(ān)慰劑0.3%，本品0.1%）。詳見說明書。
部分(fēn)患者使用(yòng)本品後可(kě)能(néng)會出現尿酸輕度升高，但不随治療時間的延長(cháng)而進一步升高。詳見說明書。
已完成的研究未見使用(yòng)本品增加對心血管有(yǒu)臨床意義的影響的風險。詳見說明書。
本品臨床試驗中(zhōng)未報告酮症酸中(zhōng)毒的不良反應。詳見說明書。
【藥物(wù)分(fēn)類】處方藥
【藥品上市許可(kě)持有(yǒu)人】華領醫(yī)藥技(jì )術（上海）有(yǒu)限公(gōng)司
【生産(chǎn)企業】
企業名(míng)稱：上海迪賽諾生物(wù)醫(yī)藥有(yǒu)限公(gōng)司
生産(chǎn)地址：中(zhōng)國(guó)（上海）自由貿易試驗區(qū)張衡路1479号
【說明書版本】
核準日期：2022年9月30日
修改日期：

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