一直以來，糖尿病都被認為(wèi)是“慢性殺手”，各類藥物(wù)層出不窮，但糖尿病至今仍無法治愈。人們期待在控制血糖之外找到逆轉或緩解糖尿病的“良藥”，這或将避免或延緩包括卒中(zhōng)、心血管、腎病、眼病、糖尿病足、認知障礙等一系列嚴重并發症的發生和發展。

令人欣喜的是，随着藥物(wù)研發的不斷推進，糖尿病治療的困局一次次有(yǒu)望被打破，而中(zhōng)國(guó)原研也在其中(zhōng)貢獻着不可(kě)或缺的力量：一款全球首創、中(zhōng)國(guó)首發的創新(xīn)藥——葡萄糖激酶激活劑（GKA）多(duō)格列艾汀（dorzagliatin）為(wèi)糖尿病控制和緩解帶來希望的“曙光”。這款創新(xīn)藥如何“劍指”糖尿病核心病理(lǐ)機制，為(wèi)患者帶來更深層次的獲益？研發背後有(yǒu)哪些不為(wèi)人知的故事？“醫(yī)學(xué)界”總裁說欄目特邀華領醫(yī)藥創始人、CEO陳力博士娓娓道來。

從着眼GK到重塑血糖穩态，

逐夢背後的前瞻決策與系統思考

解決臨床未解決的難題，是新(xīn)藥研發的初衷，對于多(duō)格列艾汀也不例外。早在研發伊始，華領醫(yī)藥就确立用(yòng)一種全新(xīn)機制來實現血糖控制甚至緩解糖尿病的目标，靶點直指葡萄糖激酶（GK）。GK集感知、傳遞功能(néng)于一體(tǐ)，可(kě)敏銳地感知葡萄糖濃度的變化，啓動血糖調控核心器官（胰腺、肝髒、腸道）的升糖/降糖機制，适時調節胰島素、胰高糖素、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）等控糖激素的分(fēn)泌，以及肝糖原的合成或分(fēn)解，介導葡萄糖的存儲與利用(yòng)，從而維持血糖穩态，可(kě)謂是真正的調糖之“芯”[1]。而2型糖尿病患者普遍存在GK損傷，GK功能(néng)顯著降低。

陳力博士告訴“醫(yī)學(xué)界”，2013年，華領醫(yī)藥啓動第一項臨床試驗時就開始關注如何通過多(duō)格列艾汀這一GKA來修複2型糖尿病患者受損的GK功能(néng)缺陷，提高GK的活性和表達，從而調節胰島素、胰高糖素和GLP-1等控糖激素的分(fēn)泌。

2016年，陳力博士在《藥學(xué)進展》上撰文(wén)，提出對2型糖尿病治療的更深層次思考，即需要明鑒病理(lǐ)因素，改善機體(tǐ)功能(néng)[2]。無獨有(yǒu)偶，美國(guó)糖尿病學(xué)會（ADA）也在其官方雜志(zhì)Diabetes Care上提出要重新(xīn)認識糖尿病，以胰島β細胞功能(néng)作(zuò)為(wèi)核心，建立糖尿病管理(lǐ)系統，用(yòng)穩态調節的概念來改善胰島β細胞功能(néng)和減少胰島素抵抗等問題[3]。

2022年，同期登頂《自然·醫(yī)學(xué)》上的多(duō)格列艾汀兩項三期注冊臨床試驗[SEED（播種）和DAWN（黎明）研究]結果均顯示[4-5]，初發或二甲雙胍足量治療失敗的2型糖尿病患者在服用(yòng)一段時間多(duō)格列艾汀後，一方面胰島素分(fēn)泌時相由滞後狀态前移到正常狀态，提示機體(tǐ)的葡萄糖敏感性提高；另一方面，餐後兩小(xiǎo)時血糖值下降明顯，提示肝髒的胰島素敏感性增加、胰島素抵抗減少。這兩方面正是人體(tǐ)血糖穩态得以維持的核心。

由此，華領醫(yī)藥團隊提出的下一個假想：當血糖穩态的核心功能(néng)被改善後，能(néng)否恢複穩态的正常運作(zuò)？修複穩态的結果能(néng)否意味着實現糖尿病緩解（編者注：按ADA發布的《2021共識報告：緩解2型糖尿病的定義和解釋》，将停用(yòng)降糖藥物(wù)至少3個月後，糖化血紅蛋白<6.5%作(zuò)為(wèi)緩解的診斷标準[6]）甚至在未來治愈糖尿病？這個假想的實現，無疑是無數糖尿病研究者和診療者的夢想，DREAM（逐夢）研究應運而生。

DREAM研究[7]是由參與上述三期注冊臨床試驗SEED 研究的部分(fēn)研究者發起、華領醫(yī)藥支持的、非藥物(wù)幹預的觀察性臨床研究，在中(zhōng)國(guó)5家研究中(zhōng)心、共69例患者中(zhōng)開展。DREAM研究主要考察參與SEED研究的部分(fēn)患者血糖達标後，在不服用(yòng)任何降糖藥物(wù)、僅采用(yòng)生活方式幹預的情況下，其後至少52周的糖尿病控制情況。結果顯示，受試者停藥後，52周時糖尿病緩解率為(wèi)65.2%（研究中(zhōng)糖尿病緩解定義：血糖控制穩定，HbA1c低于7.0%或處于7.0%-8.0%，并與DREAM研究入組時測量的值一緻，根據Kaplan-Meier生存分(fēn)析得出；按照前文(wén)中(zhōng)ADA發布的糖尿病緩解定義計算，研究中(zhōng)受試者12周時糖尿病緩解率為(wèi)52.0%），且糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐後兩小(xiǎo)時血糖水平持續得到控制，β細胞功能(néng)維持穩定。此外，DREAM研究中(zhōng)實現停藥緩解的患者，自從接受多(duō)格列艾汀治療後，葡萄糖敏感性和胰島素早相分(fēn)泌都得到改善。

臨床數據證實了多(duō)格列艾汀的使用(yòng)為(wèi)部分(fēn)初發2型糖尿病患者成功重塑了血糖穩态。更值得一提的是，中(zhōng)國(guó)臨床研究者團隊還超前地使用(yòng)了持續葡萄糖監測（CGM）來測得葡萄糖目标範圍内時間（TIR）——DREAM研究的5個中(zhōng)心有(yǒu)2個使用(yòng)了該技(jì )術。結果顯示，2型糖尿病患者接受多(duō)格列艾汀治療後，TIR從60%升至80%以上[7]。

TIR是指24 h内葡萄糖在目标範圍内（血糖通常為(wèi)3.9~10.0 mmol/L）的時間所占的百分(fēn)比，可(kě)由 CGM 數據或自我血糖監測（SMBG）數據（至少每日 7 次血糖監測）計算。TIR可(kě)以評估血糖波動情況的改善，這對并發症管理(lǐ)起到了非常重要的作(zuò)用(yòng)。國(guó)際上直到2019年，才将TIR作(zuò)為(wèi)新(xīn)的血糖評價指标[8]，DREAM研究的發起還要早于此，可(kě)見多(duō)格列艾汀研發過程的每一個重大決策背後都彰顯了研究者們與華領團隊極具(jù)前瞻性的獨特判斷。

除了前瞻性的獨特判斷，多(duō)格列艾汀的成功研發還與根植在陳力博士心中(zhōng)的中(zhōng)國(guó)哲學(xué)的系統論思想關系密切。他(tā)認為(wèi)，人體(tǐ)自身是一個體(tǐ)系，是内部環境應對外部變化的動态平衡，人體(tǐ)内的器官組成部分(fēn)必定相互作(zuò)用(yòng)。因此，華領醫(yī)藥的研發策略并不是将多(duō)格列艾汀在血糖穩态調節中(zhōng)的每一條通路去“各個擊破”，而是用(yòng)“一靶多(duō)點”的思想來整體(tǐ)解釋與探究。

圖 GK在胰腺β細胞中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)機制[1]

從血糖控制到糖尿病緩解，

重塑認知與治療目的

 

多(duō)年來，糖尿病治療着眼于血糖控制，評價指标也偏重于空腹血糖和糖化血紅蛋白。陳力博士認為(wèi)，要真正實現糖尿病緩解，還要回歸到改善胰島功能(néng)和恢複血糖穩态中(zhōng)來，這才是治标治本的邏輯。

2021年，中(zhōng)美兩國(guó)學(xué)術界均發布共識[6,9]，來深入探讨糖尿病緩解這一話題。不難看出，全球糖尿病防控已經從治标走向了治本階段，實現了質(zhì)的飛躍。據陳力博士介紹，其實早在2008年，我國(guó)學(xué)者翁建平和李延兵教授，就通過短期強化胰島素治療實現了部分(fēn)新(xīn)診斷的2型糖尿病患者的緩解[10-11]。治療結束後1年，皮下胰島素泵治療的緩解率最高（51.1%），其次為(wèi)多(duō)次皮下注射胰島素（44.9%），均優于口服藥物(wù)（26.7%）。另有(yǒu)多(duō)項國(guó)外研究也證實，減重手術有(yǒu)助于實現糖尿病緩解[12-14]。

陳力博士認為(wèi)，糖尿病緩解體(tǐ)現了人體(tǐ)血糖穩态的重塑和修複，其基礎是改善葡萄糖敏感性和胰島素敏感。多(duō)格列艾汀作(zuò)為(wèi)GKA，“一靶多(duō)點”作(zuò)用(yòng)于控糖器官中(zhōng)葡萄糖傳感器GK，能(néng)切實改善葡萄糖敏感性和胰島素敏感性，讓更多(duō)2型糖尿病患者可(kě)能(néng)獲得緩解，降低并發症相關風險，減少了大量藥物(wù)支出和糖尿病并發症沉重的疾病負擔。這對于中(zhōng)國(guó)這一糖尿病防控形勢嚴峻的國(guó)家顯得尤為(wèi)有(yǒu)價值。

 

“全球首創、中(zhōng)國(guó)首發”

藥物(wù)的探索之路

 

無論是當年在中(zhōng)國(guó)推動建立羅氏中(zhōng)國(guó)研發中(zhōng)心，還是創立華領醫(yī)藥，陳力博士都堅持一個底層邏輯，即人類的疾病與個人的遺傳背景、生活習慣、飲食習慣，與外部的自然環境、醫(yī)療健康環境都有(yǒu)着密切關系。

在他(tā)看來，歐美人群中(zhōng)發現的病和開發的藥，對亞洲包括中(zhōng)國(guó)人群未必最合适。與腫瘤相似，人類的慢病同樣需要個性化治療。要解決中(zhōng)國(guó)人的健康問題，如果連中(zhōng)國(guó)人自己都不知道如何做創新(xīn)藥，還是一味走仿制藥的老路，今後國(guó)家的健康發展就會存在較大風險。中(zhōng)國(guó)要從仿制藥大國(guó)轉型，也必須建立自己的創新(xīn)體(tǐ)系和研發途徑。

陳力博士堅信，中(zhōng)國(guó)具(jù)有(yǒu)引領全球醫(yī)藥創新(xīn)的能(néng)力，也有(yǒu)這份責任。“中(zhōng)華引領醫(yī)藥創新(xīn)”是華領醫(yī)藥建立的初衷，也是“華領”醫(yī)藥名(míng)字的由來。

有(yǒu)了堅定的目标，加上政策、資本等各方支持，華領醫(yī)藥決定做“全球首創、中(zhōng)國(guó)首發”這件風險極大的事情，并且從一期到三期的臨床研究都堅持在中(zhōng)國(guó)本土開展，由中(zhōng)國(guó)專家主導，讓中(zhōng)國(guó)患者首先用(yòng)上。

在仿制藥為(wèi)主的系統裏做這件事就像走一條前人未曾走過的路，從基礎研究到臨床研究，從生産(chǎn)到安(ān)全評價，從監管規則的更新(xīn)和建立再到醫(yī)生對高質(zhì)量臨床試驗的标準了解和規範運營……凡此種種，無疑是在構建一個充滿挑戰的創新(xīn)系統。

随着2022年9月多(duō)格列艾汀的最終獲批上市，該系統工(gōng)程的第一步宣告完成，但其中(zhōng)的艱辛，隻有(yǒu)經曆過的人自己知道。陳力博士回憶起他(tā)的“至暗時刻”，當時實行的是上市許可(kě)和生産(chǎn)許可(kě)統一捆綁的管理(lǐ)模式，隻有(yǒu)生産(chǎn)企業才可(kě)以來申請藥品注冊，取得最終的藥品批準文(wén)号。申請藥品注冊意味着要有(yǒu)生産(chǎn)場地和設備，但對于華領這樣的“新(xīn)生兒”來說，根本沒有(yǒu)冗餘資金做早期研發之外的事情。好在陳力博士和團隊有(yǒu)遇山(shān)移山(shān)、遇水搭橋的精(jīng)神，和其他(tā)本土創新(xīn)藥企和跨國(guó)藥企共同參與并推動了“藥品上市許可(kě)持有(yǒu)人制度”。在該制度下，上市許可(kě)持有(yǒu)人和生産(chǎn)許可(kě)持有(yǒu)人可(kě)以是同一主體(tǐ)，也可(kě)以是兩個相互獨立的主體(tǐ)。目前，華領醫(yī)藥在嚴格規範質(zhì)量标準的前提下，将藥品生産(chǎn)委托給迪賽諾等第三方合作(zuò)夥伴，自己則專注于臨床研發，大大減少了新(xīn)藥研發的資金和時間成本。

藥品獲批上市不是終點，而是另一個起點。為(wèi)了讓多(duō)格列艾汀這一創新(xīn)藥惠及更多(duō)患者，華領醫(yī)藥除了與商(shāng)業化夥伴拜耳合作(zuò)，在傳統醫(yī)院和線(xiàn)下藥店(diàn)布局，也嘗試了京東健康和壹藥網等互聯網渠道，并取得了可(kě)觀的銷售成績。陳力博士也希望，“全球首創、中(zhōng)國(guó)首發”的多(duō)格列艾汀能(néng)早日進入醫(yī)保，讓更多(duō)患者離糖尿病緩解更進一步。

“患者為(wèi)先，創新(xīn)為(wèi)本，良藥為(wèi)民(mín)”是華領醫(yī)藥的宗旨，陳力博士笃信，研發一個好的創新(xīn)藥，獲益的不隻是企業和患者，而是整個社會。

 

專家簡介
圖片

陳力 博士
華領醫(yī)藥創始人、董事長(cháng)、首席執行官

2010年毅然創立華領醫(yī)藥，領導并實現了血糖傳感器葡萄糖激酶激活劑(GKA)用(yòng)于2型糖尿病治療的“全球首創、中(zhōng)國(guó)首發”新(xīn)藥創制目标。在他(tā)的帶領下，華領醫(yī)藥創新(xīn)産(chǎn)品華堂甯（多(duō)格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）于2022年9月30日獲得中(zhōng)國(guó)國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局（NMPA）的上市批準，通過改善糖尿病患者血糖穩态失調，為(wèi)糖尿病患者帶來嶄新(xīn)的治療手段。在此期間，領導華領醫(yī)藥成功完成2億美元融資，并聯合戰略合作(zuò)夥伴建立華堂甯商(shāng)業化合作(zuò)運營體(tǐ)系，服務(wù)于中(zhōng)國(guó)廣大糖尿病患者。

 

陳力博士1982年畢業于鄭州大學(xué)化學(xué)系，1985年畢業于華東師大化學(xué)系獲碩士學(xué)位，1992年畢業于愛荷華州立大學(xué)，獲博士學(xué)位，同年加入羅氏美國(guó)研發中(zhōng)心，曆任藥物(wù)化學(xué)資深研究員，高通量技(jì )術部主任，全球化學(xué)領導團隊成員。2004年回國(guó)建立羅氏中(zhōng)國(guó)研發中(zhōng)心，任首席科(kē)學(xué)官和董事，負責羅氏中(zhōng)國(guó)研發戰略制定和實施。陳力博士是119件授權發明專利和270件發明專利申請的發明人，并在《自然-醫(yī)學(xué)》、《柳葉刀(dāo)-糖尿病内分(fēn)泌》、《PNAS》、《Diabetes》、《糖尿病肥胖代謝(xiè)疾病》、《JACS》、《JOC》等國(guó)際學(xué)術刊物(wù)發表近70篇科(kē)學(xué)論文(wén)。

參考文(wén)獻：
1.餘剛. 葡萄糖激酶激活劑研究進展. 藥學(xué)進展, 2016, 40(3): 168-177.

2.陳力. 21世紀2型糖尿病新(xīn)藥研發策略:明鑒病理(lǐ)因素,改善機體(tǐ)功能(néng). 藥學(xué)進展, 2016, 40(3): 161-167.

3.Stanley S. Schwartz, Solomon Epstein, et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell–Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016; 39(2):179–186.

4.Zhu DL, Li XY, et al. Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973.

5.Yang WY, Zhu DL, et al. Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med. 2022; 28(5): 974-981.

6.Riddle MC, Cefalu WT, Evans PH, et al. Consensus report: Definitionand interpretation of remission in type 2 diabetes.Diabetes Care. 2021; 44(10): 243.

7.Zeng J, Gan S, Mi N, et al. Diabetesremission in drug-naïve patients with type 2 diabetes afterdorzagliatin treatment: A prospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2023; 1‐10.

8.Battelino T, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019, 42(8): 1593-1603.

9.《緩解2型糖尿病中(zhōng)國(guó)專家共識》編寫專家委員會. 緩解2型糖尿病中(zhōng)國(guó)專家共識. 中(zhōng)國(guó)全科(kē)醫(yī)學(xué), 2021, 24(32) : 4037-4048.

10.Li YB，Xu W，et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care, 2004, 27(11): 2597-2602.

11.Weng JP，Li YB，et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes：a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet, 2008, 371（9626): 1753-1760.

12.Sjöström L，Peltonen M，Jacobson P，et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA，2014, 311(22): 2297-2304.

13.Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A，et al. Metabolic surgery versus conventional medical therapy in patients with type 2 diabetes：10-year follow-up of an open-label，single-centre，randomised controlled trial. Lancet, 2021, 397(10271)：293-304.

14.Courcoulas AP, Belle SH, Neiberg RH, et al. Three-year outcomes of bariatric surgery vs lifestyle intervention for type 2 diabetes mellitus treatment：a randomized clinical trial. JAMA Surg, 2015, 150(10): 931-940.

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